1例抗菌药物致出血患者的药学监护

盛长城，谢娟，顾鹏

(1.贵州省人民医院药剂科，贵阳 550002；2.第三军医大学新桥医院药学部，重庆 400037)

·临床药师交流园地·

1例抗菌药物致出血患者的药学监护

盛长城1，谢娟1，顾鹏2

(1.贵州省人民医院药剂科，贵阳 550002；2.第三军医大学新桥医院药学部，重庆 400037)

目的 探讨临床药师在处理药品不良反应时的作用。方法 临床药师参与1例老年重症感染患者联用替加环素和头孢哌酮/舒巴坦致严重出血的分析与处理，临床药师充分利用药学专业知识，建议停头孢哌酮/舒巴坦、替加环素，补充维生素K，并予相应止血处理。结果 患者血小板、活化部分凝血酶时间逐渐恢复趋于正常，大便隐血阴性。结论 临床药师应特别关注老年、危重患者的用药安全，及时、正确处理不良反应，促进临床安全合理用药。

临床药师；替加环素；头孢哌酮/舒巴坦；血小板；时间，活化部分凝血酶

近年来随着抗菌药物的广泛使用，泛耐药乃至全耐药菌株不断出现，鲍曼不动杆菌的耐药性成为人们关注的焦点。替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦成为治疗泛耐药及全耐药鲍曼不动杆菌的一种新选择，然而在实际临床应用中，尤其是针对重症感染患者，该联合方案在获得抗感染治疗效果的同时，其致出血风险也不容忽视。现介绍临床药师参与1例替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦致严重出血病例的分析与处理，以探讨临床药师在保障临床安全合理用药中的重要性。

1 病例概况

患者，男，74岁。外院诊断为“重症肺炎、肾功能不全、高血压病、心功能不全、缺血缺氧性脑病”，给予“头孢吡肟、莫西沙星、伏立康唑”治疗10余天，临床症状无改善，并出现急性肾功能损伤，血肌酐(serum creatinine，SCr)400 μmol·L-1，少尿、全身水肿，于2013年6月3日转入第三军医大学新桥医院。既往慢性咳嗽、咯痰10年，4年前发现高血压，最高收缩压260 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，自服“硝苯地平缓释片20 mg，qd”，3个月前体检肾功能“SCr 190 μmol·L-1”，余无特殊，无食物、药物过敏史。

入院体检：体温37.9 ℃，脉搏127次·min-1，呼吸30次·min-1，血压132/91 mmHg，营养差，消瘦体型，被动体位，辅助检查血白细胞(white blood cells，WBC)27.82×109·L-1，中性粒细胞(neutrophil，NEU)19.31×109·L-1，血小板(platelet，PLT)250.0×109·L-1，血红蛋白(hemoglobin，Hb)97.0 g·L-1。给予美罗培南经验抗感染(2013年6月3—7日)、氨溴索祛痰、胸腺五肽增强免疫等对症处理。2013年6月6日，痰培养检出泛耐药鲍曼不动杆菌，加用替加环素(惠氏制药有限公司，规格50 mg，批号：AHLB/15，2013年6月6—12日)抗感染。2013年6月12日，患者血常规WBC逐渐升高，痰量明显增多，颜色较前变黄，且痰培养检出铜绿假单胞菌，考虑病原菌未覆盖，调整抗感染方案为头孢吡肟(2013年6月13—17日)。2013年6月17日，经前述抗感染治疗后目前循环稳定，体温正常，呼吸衰竭较前明显纠正，考虑治疗有效，停用抗菌药物，加强营养支持，监测痰液微生物情况。

2013年6月30日，患者出现低热，痰量增加，痰培养示鲍曼不动杆菌，静脉导管培养示溶血葡萄球菌，尿细菌培养示海氏肠球菌，尿涂片查见真菌孢子及菌丝，根据药敏试验结果，给予头孢哌酮/舒巴坦(辉瑞制药有限公司，规格：1.5 g，批号：1339294)和替加环素抗感染治疗(2013年6月30日—7月9日)。2013年7月9日，患者出现血痰(纤支镜下见右上叶尖段活动性出血)、血便(以鲜红色血便及褐色稀糊状大便为主，24 h总量约200 mL)，查PLT 52.0×109·L-1、Hb 62.0 g·L-1、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)18.3 s、活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)70.2 s、D二聚体0.98 mg·L-1，临床药师会诊建议停头孢哌酮/舒巴坦、替加环素，补充维生素K，并予相应止血处理。经积极输注成分血冷沉淀补充凝血因子Ⅷ、止血、停用可疑药物(替加环素、头孢哌酮/舒巴坦)等处理，12日患者24 h痰量约175 mL，大便次数7次，总量约230 mL，均呈暗红色；2013年7月16日痰转为黄白色粘痰，24 h量约70 mL，大便为黑色，24 h量约140 g，大便隐血阴性；2013年7月17日复查PLT较前回升、APTT较前缩短。

患者住院治疗期间多次监测血常规、凝血功能，使用替加环素+头孢吡肟、替加环素+头孢哌酮/舒巴坦期间，均呈现PLT进行性下降、APTT进行性延长，停用相关药物后，PLT、APTT可逐渐恢复趋于正常。

2 药学监护

2.1 出血相关性分析及临床药师会诊意见 患者出现血痰、血便后，请血液科医生会诊考虑弥散性血管内凝血，建议积极治疗原发病，控制感染、改善多器官功能衰竭，在低分子肝素抗凝基础上输注新鲜冰冻血浆。

临床药师会诊提出：患者住院治疗期间第1次使用替加环素8 d，第2次使用替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦10 d。回顾期间血常规及凝血功能监测结果，在第1次使用替加环素后，即出现PLT减少、APTT延长，用药6 d后APTT升至最高87.5 s，然后逐渐下降，停药4 d后PLT降至最低值68.0×109·L-1，然后逐渐回升，临床未见出血症状。第2次使用替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦，再次出现PLT减少、APTT延长，用药9 d后APTT升至最高75.2 s，然后逐渐下降，用药第10天出现大量血痰、血便，PLT降至52.0×109·L-1。综上监测结果及临床转归，认为该次呼吸道、消化道出血事件与药物相关可能性大，建议停用可疑药物头孢哌酮/舒巴坦、替加环素，补充维生素K，密切观察，必要时可使用类固醇激素及静脉注射免疫球蛋白。

2.2 药源性血小板减少症临床诊断 药源性血小板减少症(drug-induced thrombocytopenia，DITP)是因某些药物致使周围血液中血小板计数减少而导致的出血性疾病[1]。DITP按药物作用机制分为骨髓抑制性血小板减少症(如抗肿瘤药、雌激素、氯霉素、保泰松、氯磺丙脲等)，免疫性血小板减少症(如青霉素、头孢菌素类、磺胺类、奎尼丁、替罗非班、甲基多巴等)，非免疫性血小板减少症(如鱼精蛋白)。临床表现为皮肤淤斑、骨髓中巨核细胞改变、黏膜出血，甚至颅内出血，若不及时治疗则病死率较高[2]。

关于DITP的诊断，凡符合以下条件者即可诊断为DITP：①一般都在重复用药后发病，于起病前有确切应用可引起血小板减少的某种药物史，为本病诊断的最主要依据；②有不同程度的出血表现，特别是口腔黏膜的瘀点、瘀斑、出血性大疱；③在出血前或出血同时常有寒战、发热、头痛、关节痛、呕吐、腹痛及皮肤瘙痒等全身症状；④实验室检查[3]：如外周血检查PLT<100.0×109·L-1，重症<5.0×109·L-1。进行骨髓常规分析[4]：若为骨髓抑制性DITP则巨核细胞常减少，若为免疫性DITP则巨核细胞数正常或上升，常伴有巨核细胞成熟障碍；⑤停用有关药物，出血常在数天内终止，PLT则在数天内恢复正常，否则可排除DITP的诊断；⑥排除特发性血小板减少症或病毒相关性血小板减少症等。

关于DITP的处理，一般包括下列几点：①诊断一旦明确，立即停用致病药物，必须使用者，可换用化学结构不同而作用相同的同类药物；②DITP一般是可逆的，PLT恢复时间视药物而定，如果停药后2～6周内PLT仍未上升，则可能存在其他致病药物；③必要时，使用类固醇激素如泼尼松1～2 mg·kg-1·d-1，连用2～4周或静脉注射免疫球蛋白1 g·k-1·d-1，隔日1次；④针对重危病例，可酌情给予血小板、血小板生长因子或行血浆置换术；⑤肝素引起的血小板减少症没有特殊治疗方法，只有使用其他抗凝药代替之[5]。

该患者前后两次使用替加环素后均出现血小板减少，在停药数天内可逐渐恢复，尤其第2次使用后临床表现为呼吸道、消化道出血，其临床表现、检验数据变化趋势及与药物使用相关性均符合诊断DITP，根据患者用药史应考虑为免疫性血小板减少症，半抗原型药物进入体内与大分子蛋白质结合形成全抗原并在体内激发产生抗体，这些抗体在补体作用下破坏有对应药物结合的血小板，从而造成血小板减少。替加环素说明书明确提及该药可致APTT延长、PT延长、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)升高、PLT减少、嗜酸粒细胞增多等血液淋巴系统异常(<2%)。笔者查阅有关替加环素不良反应的文献资料，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)从2004年第1季度至2012年第3季度共收到替加环素致血小板减少报道21例[6]，文献报道1例54岁女性患者使用替加环素39 d后APTT延长(>160 s)、INR升高(3.08)[7]。而国内有研究报道其最常见的不良反为恶心、呕吐，发生率20%～30%[8]，但暂未检索到国内有关替加环素致出血、PLT减少、APTT延长等凝血功能异常的报道，这可能与该药在我国上市时间较短，临床未广泛使用有关。

2.3 头孢哌酮/舒巴坦致出血机制 检索PubMed、CNKI等数据库可见有关头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦致出血的案例报道[9-13]、文献分析[14]均较多，其原理可能与头孢哌酮的N-甲基硫化四氮唑(NMTT)结构有关，具体作用机制包括以下几方面：①一方面NMTT基团在体内代谢会消耗维生素K，另一方面头孢哌酮主要经胆汁排泄，在胆汁中的浓度较高，肠道正常菌群受到抑制，使得肠内菌群紊乱，影响维生素K的合成。维生素K是肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必需的物质，一旦维生素K缺乏会引起相关凝血因子的合成障碍，从而导致凝血功能异常，临床可见出血倾向。②头孢哌酮在体内成为免疫介导物，引起免疫反应破坏血小板，使其数目急剧下降，导致出血。大多数药物为半抗原，与人体内的载体结合形成完全抗原，可刺激机体产生抗体；而机体被药物致敏后再次接触相同药物，可形成抗原-抗体复合物。这些抗体和抗原-抗体复合物可以吸附于血小板膜上，激活补体，而使循环中的血小板迅速被清除。③头孢哌酮在7位C原子的取代基中有-COOH，和二磷腺苷(adenosine diphosphate，ADP)竞争性地与血小板膜受体结合，削弱了ADP诱导激活血小板凝聚的作用，有阻碍血小板凝聚的功能，出现血小板减少症，从而使出血倾向更加严重。

3 结束语

在使用替加环素、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦时，尤其对于高龄、重症感染、营养不良以及经历有创操作等具有高危因素的患者，应注意监测患者的血小板计数、PT、APTT的变化，密切观察临床出血征象。推荐使用头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦的危重患者预防性使用维生素K[11，14]。临床药师在临床实践活动中，应充分发挥自身专业技术优势，与医护人员紧密合作，积极开展用药监护，尤其关注老年、危重患者的用药安全，促进临床安全合理用药。

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2014-06-30

2014-10-08

盛长城(1979-)，男，贵州遵义人，主管药师，学士，研究方向：临床药学。电话：(0)13984828011，E-mail：9921532@qq.com。

谢娟(1962-)，女，贵州贵阳人，主任药师，博士，硕士生导师，研究方向：临床药学、遗传药理学和肿瘤药学。电话：0851-5923180，E-mail：xiejuan945@sohu.com。

R978；R969.3

B

1004-0781(2015)09-1248-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.035