红霉素的促胃肠动力作用机制和临床应用研究进展

2015-02-11杨华良

天津药学 2015年5期

关键词：胃轻瘫胃动素红霉素

杨华良

(天津中心妇产科医院，天津 300100)

红霉素的促胃肠动力作用机制和临床应用研究进展

杨华良

(天津中心妇产科医院，天津 300100)

红霉素是大环内酯类抗生素，而其分子糖苷链上的二甲胺基团和14元内酯环的空间结构与胃动素相似，因此可作为胃动素受体激动剂，产生模拟胃动素作用，诱发空腹状态的MMC(消化间期移行性肌电活动)Ⅲ期相收缩提前发生，引起胃、十二指肠平滑肌收缩。其中枢作用机制可能是通过血脑屏障，抑制胃迷走神经节前神经元的甘氨酸能突触传入，间接兴奋通过迷走神经，从而导致胃动力增加。在临床上小剂量应用红霉素作为胃肠动力药，用于治疗如胃食管反流病、早产儿喂养不耐受、便秘、胃轻瘫、肠梗阻、胆石症等疾病。

红霉素，促胃肠动力，作用机制，大环内酯

红霉素是大环内酯类抗生素中的一种，广泛应用于支原体、衣原体感染和其他敏感菌所致的各种感染。除了应用于上述感染性疾病外，在临床上其促胃肠动力作用广泛应用于治疗，如胃食管反流病、早产儿喂养不耐受、便秘、胃轻瘫、肠梗阻、胆石症等[1]。笔者查阅有关文献，就红霉素促胃肠动力作用的机制和具体临床应用概述如下。

1 红霉素的促胃肠动力机制

1.1 基本机制胃动素是由22个氨基酸组成的多肽，在多数哺乳动物的上消化道均有表达，起着调节MMC(消化间期移行性肌电活动)Ⅲ期相收缩的作用[2]。红霉素是胃动素受体激动剂，红霉素分子糖苷链上的二甲胺基团和14元内酯环的空间结构与胃动素相似，可作为胃动素受体激动剂，产生模拟胃动素作用，诱发空腹状态的MMCⅢ期相收缩提前发生，引起胃、十二指肠平滑肌收缩[3]。

红霉素的促胃动力作用与给药剂量相关，低剂量的红霉素诱发与自发性MMC类似的胃收缩，而大剂量的红霉素引起强烈不规则的胃十二指肠收缩诱发呕吐，这也是红霉素引起胃肠道反应的原因。因此红霉素用于促胃动力剂量不宜过大。

1.2 中枢机制有研究通过全细胞膜片钳技术,定位于中枢延髓迷走神经背核，对红霉素促胃动力中枢机制有以下观点[4]：红霉素可以通过血脑屏障，抑制胃迷走神经节前神经元的甘氨酸能突触传入，间接兴奋通过迷走神经，增加胃动力；红霉素可能通过突触前膜上的胃动素受体发挥相关作用，因为同等剂量的胃动素受体特异性阻断剂可以阻断红霉素抑制中枢胃迷走神经节前神经元甘氨酸能突触传入的作用；红霉素能抑制中枢胃迷走神经节前神经元的甘氨酸能突触传入，此作用属突触前抑制，非动作电位依赖。

曲艳等[5]应用核团微量注射法，观察到侧脑室分别注射生理盐水、不同剂量的红霉素及胃动素受体拮抗剂后，大鼠室旁核(PVN)内c-Fos蛋白和红霉素成剂量相关性表达，清醒自由活动大鼠胃运动也呈剂量相关性增强，从而证明下丘脑室旁核可能是红霉素发挥中枢作用的作用部位之一。

2 临床应用

2.1 红霉素在儿科的应用

2.1.1 胃食管反流病(GER) 胃食管反流是新生儿及婴儿呕吐的常见原因，呕吐物常从鼻腔和口腔同时喷出，严重时可导致患儿窒息、呼吸暂停，甚至猝死。周玉生等[6]对55例该病患儿进行了随机对照试验，治疗组28例给予小剂量红霉素3～5 mg/kg·d-1，对照组27例给予西咪替丁10～15 mg/kg·d-1。结果显示，红霉素组的总有效率明显高于西咪替丁组，两组均未出现不良反应。潘波艇[7]对比观察了胃食管反流伴肺炎患儿90例，治疗组和对照组各45例。两组患儿均进行抗感染、雾化治疗、补氧、特殊体位睡觉及少量喂养、辅助吸收等常规治疗肺炎措施。此外，治疗组加用红霉素，2～4 mg/kg·d-1，用时5 d。结果显示，治疗组患儿GER治疗总有效率为95.56%，明显优于对照组，且患儿咳嗽、气喘、湿啰音及平均住院时间均短于对照组。

2.1.2 新生儿喂养不耐受新生儿尤其早产儿由于胃肠道发育不成熟或功能紊乱而常出现喂养困难，可能因此需要数日至数周时间才能喂养，而红霉素可用来改善喂养。王永霞[8]对104例喂养不耐受早产儿进行了分组对比实验，对照组52例在常规护理基础上尽早开奶(配方奶粉)，每次1～2 ml/kg，1次/3 h。实验组在此基础上给予红霉素5 mg/d，连续治疗5～7 d。以恢复至出生体质量时间、腹胀消失时间、胃潴留消失时间及呕吐停止时间进行评价，发现红霉素对新生儿喂养不耐受治疗效果明显。

冯永歌[9]对比分析了红霉素和双歧杆菌治疗新生儿喂养不耐受的优缺点，发现益生菌与红霉素治疗早产儿喂养不耐受均有较好疗效，但红霉素在治疗过程中患儿腹泻、便秘现象相对明显，在无胃肠道发育畸形的情况下，益生菌更有利于早产儿胃肠系统的生长发育。

张志群等[10]的Meta分析纳入了18篇随机对照实验，以达到全肠内喂养的时间为主要指标。体重增加、症状消失时间(包括整体症状及胃潴留、呕吐等)、住院时间、坏死性小肠结肠炎(NEC)发生率和不良反应(腹泻、心律失常、增强氨茶碱毒性、院内感染、肥厚性幽门狭窄及肝功能损害等)发生率为次要指标。结果表明，对于喂养不耐受高危儿及胎龄<32周的喂养不耐受早产儿，静脉应用小剂量红霉素的证据尚不足；对于胎龄>32周的喂养不耐受早产儿，今后研究应确定是否存在一个最佳剂量，以缩短静脉营养时间及住院时间，在改善喂养不耐受的症状中，红霉素可能起一定的作用。

2.1.3 婴儿便秘婴儿便秘是由于各种原因所导致的大便排泄不畅，对婴儿的健康发育有着严重的影响。粪便久积于肠道，就会再次发酵，产生大量有毒物质，影响婴儿的身体健康。李小红等[11]采用红霉素片口服1 mg/kg，1次/12 h治疗45例便秘婴儿，其中25例有效。而红霉素联合硝黄散敷脐40例，33例有效，明显优于单用红霉素组。而单用酪酸羧菌组40例，25例有效，但再次便秘的发生率低。建议应用红霉素治疗婴儿便秘时加用活菌制剂。

2.2 胃轻瘫胃轻瘫是一种排除机械性梗阻，以固体胃排空延迟为主要特点的症状群, 临床主要表现为恶心、呕吐、早饱以及餐后饱胀等。除特发性胃轻瘫外，糖尿病、帕金森病等也是引发胃轻瘫的重要原因。目前对胃轻瘫的药物治疗主要是促胃动力药物的使用。

2.2.1 糖尿病胃轻瘫糖尿病胃轻瘫是糖尿病的慢性并发症之一，临床特点是在排除机械性梗阻的条件下出现胃排空显著减慢[12]。其具体发病机制尚不完全清楚，主要是迷走神经的副交感神经功能紊乱、高血糖、胃肠激素的变化和其他因素的影响。王华卿等[13]应用红霉素静脉滴注0.6 g，qd，治疗72例该病患者，结果痊愈28例、显效41例、无效2例、恶化1例, 总有效率95.8%。所以应用红霉素治疗糖尿病胃轻瘫起效迅速，疗效确切，性价比高。王妍等[14]应用红霉素联合西沙比利治疗2型糖尿病性胃轻瘫的疗效确定,可有效缓解临床症状, 减少胃排空时间和胃肠道不良反应, 值得临床推广应用。

2.2.2 术后胃瘫术后胃瘫综合征是指腹部手术后继发的非机械性梗阻因素引起的以胃排空障碍为主要征象的胃动力紊乱综合征，胃瘫一旦发生，常持续数周甚至更长时间[15]。范浩等[16]观察了32例消化道肿瘤术后胃瘫的病人，其中17例给予乳糖酸红霉素粉针剂、促胃肠动力药、抑酸药作为实验组，15例患者确诊后给予禁饮食、胃肠减压、营养支持作为对照组，以正常饮食恢复时间作为观察指标，实验组正常饮食恢复时间(13±3) d早于对照组(27±9) d。王景新等[17]观察了19例术后胃轻瘫的病人，给予红霉素静脉滴注500 mg，qd后3～4 d呕吐停止，并感上腹部舒适，有饥饿感，无明显不适，证明红霉素治疗术后胃瘫安全有效。

2.3 肠梗阻肠梗阻是一种常见的外科急腹症，红霉素对其有很好的疗效。朱少峰等[18]观察了非绞窄性肠梗阻的患者68例，给予小剂量红霉素5 mg/kg·d-1分2次静脉滴注，疗程4～7 d。结果显示，治愈54例，好转2例，无效12例。治疗无效患者行手术治疗后再次小剂量应用红霉素静脉滴注，无肠梗阻再次发生。劳景茂等[19]观察了红霉素2.0 mg/kg·d-1治疗腹部手术后假性肠梗阻21例，相比对照组，治疗组在术后肠鸣音恢复时间、肛门排气时间、肛门排便时间上疗效显著。王晓磊等[20]应用红霉素(0.5 g，1次/2 h)、生长抑素、地塞米松等综合治疗腹部术后早期炎性肠梗阻43例，其中1例出现心肌梗死后死亡；其余42例患者均症状缓解；恢复时间为3～40 d。可见红霉素对各类型肠梗阻都有一定的疗效，且廉价安全。

2.4 反流性食管炎红霉素能增加食管下括约肌压力,增加食管、胃和小肠的收缩,从而可以治疗食管下括约肌收缩无力所致的反流性食管炎。雷凤雄[21]通过对比43例红霉素联合雷贝拉唑和43例单用雷贝拉唑治疗反流性食管炎的患者后发现，红霉素联合雷贝拉唑组有效率明显高于单用雷贝拉唑组。袁家芳[22]对比观察了两组该病患者，30例给予乳酸红霉素肠溶片250 mg，qid，餐前1 h服用，加奥美拉唑40 mg，bid，另30例予莫沙比利片5 mg，qid，餐前15 min口服，加奥美拉唑40 mg，bid，发现红霉素与莫沙必利疗效相当。

2.5 胆石症胆囊结石是一种常见病和多发病。胆囊收缩力下降是引起胆囊排空障碍的主要动力学因素，是胆囊结石形成的重要因素。红霉素可促进胆囊收缩从而减少结石的生成[23]。刘永革等[24]对比观察了红霉素50 mg/h、100 mg/h和生理盐水对胆囊收缩的作用，发现红霉素组的胆囊面积小于生理盐水组，有统计学差异，而两红霉素组之间无统计学差异。

红霉素作为促胃肠道动力药在临床上已经得到了广泛的应用，但是作为抗生素其造成耐药的风险不容忽视。为了寻找无抗菌活性的促胃肠动力药尚需进一步研究红霉素的衍生物。目前已合成了无抗菌活性但能促进胃肠动力的大环内酯类药物，包括：ABT-229(雅培，美国)，GM-523、GM-574、GM-611(日本)等[25]。未来红霉素衍生物作为促胃肠动力剂将会有广阔的发展前景。

1 陈华，孔令春，胡慧珍. 红霉素的非抗感染临床应用[J].中国药业，2011，20(24)：89-90

2 王志刚. 胃动素受体的研究进展[J].国外医学·药学分册，2001，28(6)：344-347

3 杨烨.红霉素促胃肠动力作用机制及在儿科临床中的应用[J].中国当代儿科杂志，2008，10(1)：102-104

4 刘寒，秦新裕. 红霉素促进胃动力的中枢机制研究[D].上海：复旦大学，2009：40

5 曲艳，高志胜，陈曦，等. 红霉素中枢拟胃动素作用及诱导室旁核c-Fos蛋白的表达[J].青岛大学医学院学报，2007，43(6)：489-491

6 周玉生，陈苏红，汪素芳.小剂量红霉素治疗新生儿胃食管反流疗效观察[J].山西医药杂志，2015,44 (1) : 90-92

7 潘波艇.红霉素治疗婴幼儿胃食管反流及其相关性肺炎疗效分析[J].中国妇幼保健，2012，27(1)：152-153

8 王永霞.红霉素对早产儿早期喂养疗效[J].中国实用医药，2013，8(22)：254-255

9 冯永歌.益生菌与红霉素治疗早产儿喂养不耐受临床疗效对比分析[J].临床合理用药，2012，5(7B)：27-29

10 张志群，李慧萍，朱建幸.静脉应用小剂量红霉素防治早产儿喂养不耐受的Meta分析[J].中国循证儿科杂志，2009，4(3)：280-288

11 李小红.小剂量红霉素等4种不同方法治疗婴儿便秘的比较观察[J].广东医学院学报,2013，31 (3):284-285

12 雷辉.糖尿病胃轻瘫发病机制及治疗方法分析[J].中国医学创新,2014，11 (1):152-153