糖尿病对听觉系统的影响及其机制

郝瑾综述 龚树生审校

·综述·

糖尿病对听觉系统的影响及其机制

郝瑾1综述 龚树生2审校

糖尿病既作为一个独立的疾病，又作为心脑血管疾病、癌症、微血管病变等疾病的危险因素，备受关注。中国糖尿病患病率正迅速增长，根据2010年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）标准进行的2010年中国慢病监测暨糖尿病专题调查结果显示，中国成人糖尿病患病率为11.6%，糖尿病前期患病率为50.1%；由此推测，中国目前可能有多达1.139亿成人糖尿病患者，4.934亿糖尿病前期人群，中国糖尿病患者占全球约1／3；与此同时，糖尿病的知晓率和治疗率处于低水平，新诊断糖尿病占所有糖尿病的70%，即每10个糖尿病患者中有7人并不知晓自身的疾病状态，提示糖尿病已成为我国重大的公共卫生问题［1］。我国城市治疗2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）及其并发症的年直接医疗费用为187.5亿元，占卫生总费用的3.94%；有并发症的T2DM患者的年直接医疗费用是无并发症T2DM患者的3.71倍，若同时伴有大、小血管并发症的T2DM患者则高达10.35倍［2］。因此，除积极控制血糖外，对并发症早发现、早诊断、早干预是糖尿病三级预防的重点。

糖尿病视网膜病（diabetic retinopathy，DR）作为糖尿病的重要并发症之一受到了广泛关注和深入研究。以往认为DR是涉及到微血管瘤、视网膜内出血、毛细血管无灌注、视网膜内微血管畸形和新生血管相关的微血管病变［3］，但新近研究认为视网膜的神经成分和血管成分两者通过代谢协同和旁分泌沟通紧密联系，神经和血管成分之间的相互作用才是DR的关键［3］。与DR相比，糖尿病对听觉的损害也越来越受到重视，且内耳也可能存在类似视网膜的神经血管单位。因此，本文对糖尿病对听觉系统造成的影响的流行病学资料和临床听力学证据进行综述，并借助DR相关研究，从“炎性疾病”相关调控因子和易感基因两个方面探寻其可能机制（血管和神经的病理改变以及可能的分子机制）。

1 糖尿病导致听力下降的流行病学资料

调查显示，美国成人糖尿病患者和非糖尿病患者中在中低频（0.5～2 k Hz）轻度和轻度以上听力下降［纯音平均听阈（pure tone average，PTA）＞25 d B HL］分别为21.3%和9.4%，在高频（3～8 k Hz）分别为54.1%和32.0%［4］。排除了年龄、性别和职业噪声暴露等因素后，糖尿病患者中低频听力下降的发生率是非糖尿病患者的2倍。高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）降低（HDL＜40 mg／dl）和卫生条件不佳与低频听力下降有关，而冠心病和周围神经病变与高频听力下降有关［5］。糖尿病患者听力下降的严重程度和糖尿病进展相关，后者可以通过血清肌酐反映，这可能和糖尿病全身微血管病变累及肾脏和内耳有关［6］。来自德国的调查资料也支持此观点，显示糖尿病严重程度和严重的听力损失密切相关［7］；特别是中年糖尿病患者较非糖尿病患者高频听力下降更为严重，而在老年人中差别没那么明显。但即便如此，新诊断T2DM的老年患者5年内听力下降进展是非糖尿病老年人的2倍多［8］。

2 糖尿病导致听力下降的临床听力学证据

目前临床上对糖尿病患者听力检测最常用的方法包括主观检查和客观检测两类，前者主要有纯音测听，后者包括听性脑干反应（auditory brainstem response，ABR）和耳声发射（otoacoustic emission，OAE）等。

T2DM患者听力呈感音神经性听力下降（sensorineural hearing loss，SNHL），可以发生在各个频率段，但以高频听力下降更明显，且与餐后血糖水平和糖化血红蛋白（hemoglobin Alc，Hb Alc）相关［9～11］。其听力曲线类似老年性聋，但听力损失较同龄对照组发生的早，进展速度快，小于40岁者比大于40岁者更易发生听力损害，部分患者还表现为

突发性聋，预后较差［12］。但1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者则表现为低频（＜1 k Hz）和超高频（＞10 k Hz）的听阈升高［13］，目前其具体机制不详。

Gupta等［14］对一组35～50岁男性T2DM患者进行ABR检查，发现双耳的波III、V潜伏期以及III-V和I-V波间期显著延长。另一项研究对一组50岁以下的退伍军人中T1DM患者进行ABR检查，发现波V潜伏期和I-V波间期延长，波V振幅下降，且该听力学改变和Hb Alc水平以及严重的糖尿病并发症相关［15］。Huang等［16］发现中国台湾糖尿病患者ABR I-III和I-V波间期较正常对照明显延长，且I-III波间期与胫骨运动神经传导速率呈中度相关，提示糖尿病可能导致类似的听神经病变。虽然上述各项研究的样本有限，检查结果也不尽相同，但都表现为ABR各波潜伏期延长和／或波幅下降，波间期延长。

Sasso等［17］对一组年龄跨度较大的T2DM患者行诱发性耳声发射（evoked otoacoustic emissions，e-OAEs）检查，发现T2DM患者和正常对照组e-OAEs幅值下降比例分别为51.8%和4.7%（P＜0.0001）；合并e-OAEs异常的糖尿病患者比不合并e-OAEs异常的糖尿病患者年龄更大、病程更长，以Hb Alc作为检测指标的血糖控制情况也更差。老年T2DM患者（＞59岁）畸变产物耳声发射（distortion product otoacoustic emissions，DPOAE）幅值显著下降，提示内耳功能受损明显［18］。伴有腓神经传导速度下降的T1DM患者瞬态耳声发射（transiently evoked otoacoustic emissions，TEOAE）和中高频DPOAE（1 306～5 200 Hz）幅值都降低，而不伴有外周神经病变的T1DM患者表现为仅高频区DPOAE幅值降低，低频区则无差别［19］。有研究提示糖尿病患者在1～8 k Hz DPOAE的幅值都有降低，但4 k Hz最为敏感［13］。

纯音测听、ABR和OAE的临床意义不尽相同。部分T1DM患者尽管纯音听阈正常，但OAE幅值降低，提示存在亚临床的耳蜗病变［20］。Lisowska等［21］将42名纯音听阈正常的T1DM患者分为伴微血管病变组和不伴微血管病变组两组，结果显示，这42名T1DM患者中无论是否伴有微血管病变，DPOAE的平均幅值均较正常对照明显降低，说明糖尿病微血管并发症和DPOAE幅值下降并没有相关性，提示外毛细胞（outer hair cells，OHCs）功能异常可能由糖尿病早期代谢异常所致，而并不直接由糖尿病微血管病变所引起；DPOAE可能为早期发现糖尿病患者亚临床的听觉器官微小损害及功能障碍提供了更灵敏的测试方法。高血糖不仅引起耳蜗损伤，还可导致蜗后性损伤。Jacobs等［22］将6名T2DM患者血糖一过性地从低于150 mg／dl升高到超过160 mg／dl，记录到平均刺激频率耳声发射（stimulus-frequency otoacoustic emission，SFOAE）幅值下降，内侧橄榄耳蜗（medial olivocochlear，MOC）抑制幅值显著降低，最大抑制效应发生在糖摄入后1小时血糖达峰值时，提示急性高血糖还可影响听觉传出系统。

上述研究表明，糖尿病对听觉系统的影响是一个动态的过程。初期的高糖负荷，无论是一过性的还是持续性的，都可能对耳蜗及听觉传出系统的细胞代谢带来负担，此时可不表现为纯音听阈下降，但采用OAE检测，特别是在人为增加高糖负荷的情况下，可能会有OAE幅值下降和／或MOC抑制幅值下降；如果高糖负荷无法解除，随着病情进展、病程延长，可能先后累及微血管和／或外周神经，即可能出现ABR和纯音测听异常。

3 糖尿病导致的听觉系统的血管和神经改变

与DR类似，糖尿病对听觉系统的影响主要是血管和神经两个方面，且这两个方面相互作用。糖尿病的血管并发症可大体分为大血管病变和微血管病变，糖尿病所致单侧小脑前下动脉（anterior inferior cerebellar artery，AICA）梗塞的急性缺血性卒中最常发生的部位是小脑中脚，绝大部分患者出现突发性SNHL，其中蜗性和蜗后性的可以独立存在，也可同时发生［23］；AICA区域梗塞常一并累及听觉和前庭功能，极少独立发病，说明糖尿病通过大血管病变可累及听觉系统。Van Duinkerken等［24］对伴有微血管病变和不伴有微血管病变的两组T1DM患者行功能性磁共振成像检查，显示伴微血管病变的糖尿病患者听觉和言语处理相关神经网络连接性下降，间接提示糖尿病也可能通过微血管病变累及听觉系统。

对糖尿病动物模型的研究显示无论是否有噪声暴露，在用腹腔注射链脲霉素（streptozotocin，STZ）建立的T1DM大鼠模型上都可观察到耳蜗基底膜增厚［25］。采用自发性高血压肥胖非胰岛素依赖性大鼠模型研究发现T2DM单独并不能导致耳蜗基底膜增厚，但若合并肥胖和／或噪声暴露就发生明显的基底膜增厚，三种因素叠加后基底膜增厚最为显著，而T2DM则是最重要的因素［26］。但上述两项研究观察时间较短，且无相应的听功能检测资料。Ishikawa等［27］采用自发性糖尿病WBN／Kob大鼠模型来研究糖尿病对听觉系统的功能和形态改变，发现WBN／Kob大鼠3月龄时尚未发生糖尿病，听

功能正常；到6～7月龄时，表现为糖耐量降低和尿糖升高的趋势，但血浆葡萄糖浓度尚正常，被划归为糖尿病前期，此时ABR阈值明显升高，但尚无形态学改变；到12～13月龄时，WBN／Kob大鼠自发发展为糖尿病，较糖尿病前期大鼠ABR阈移更大，螺旋神经节细胞（spiral ganglion cells，SGCs）数目明显下降，并伴随血管纹的水肿性改变，血管纹中一些凝集素的密度减低；因此，他们认为在WBN／Kob大鼠由糖尿病导致的听力损伤的过程中，首先是伴随糖耐量异常出现的听阈升高，随后出现SGCs数目减少，最后是血管纹的水肿性改变，这和前面临床听力学提示的糖尿病对听觉系统影响的过程类似。Lee等［28］采用T2DM和肥胖动物模型ob／ob小鼠（ob／ob mouse，OM）进行研究，发现到21周龄时OM已出现ABR阈值升高，形态学上在耳蜗中、底回出现OHCs退行性改变和SGCs缺失。糖尿病对听觉系统的影响不是孤立和静止的，它还表现为对一过性噪声性听力下降的恢复能力减弱；Fujita等［29］将STZ诱导的糖尿病小鼠在5月龄时暴露于噪声环境中，发现噪声暴露前后ABR阈值没有明显变化，但和正常对照相比，STZ诱导的糖尿病小鼠听力恢复能力下降，采用激光多普勒血流仪测试耳蜗血流速度下降，组织学上发现蜗轴血管壁显著增厚，SGCs缺失。

人体颞骨解剖研究也提示糖尿病患者耳蜗内微血管和神经成分受累。研究发现T2DM患者基底膜和血管纹血管壁增厚，T2DM患者耳蜗底回和顶回有明显的OHCs缺失，但尚未发现SGCs或内毛细胞（inner hair cells，IHCs）缺失［30］。耳蜗微血管和神经病变如何相互作用尚不清楚，是否有和DR类似的机械性能和通透性改变，以及有无微血管梗塞、出血或增生，尚未见报道。视网膜神经血管单位（the neurovascular unit）是一个基于微观解剖的功能单位，在正常情况下，血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、Müller细胞和神经元紧密连接构成了血-视网膜屏障（blood-retinal barrier，BRB），从而控制为神经视网膜提供平衡能量的营养素流，维持神经信号传导所需要的适宜的离子环境，调控突触传导，最终形成对环境适应的视觉反应［31］。DR神经血管相互作用假说是视网膜神经细胞和它们的血供之间存在动态平衡，在一定范围内，如果激活GABAc受体就可以减少视网膜神经元的活动，从而降低其代谢需求，避免糖尿病因微血管病变血供不足导致的神经病变［32］。耳蜗中的血迷路屏障是否有和BRB类似的神经血管单位，其中的血管和神经是如何达到并维持动态平衡尚有待探索。

4 糖尿病导致听力下降的可能机制

因为视网膜和内耳都是中枢神经向外延伸的特化感官，在此本综述借用DR相关研究来探讨糖尿病对听觉系统血管神经损伤的可能机制，主要从＂炎性疾病＂相关调控因子和易感基因两个方面进行探讨。

4.1 “炎性疾病”相关调控因子 根据视网膜血管增殖状态不同，DR自然病程被分为早期非增殖期（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和晚期增殖期（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。DR的临床过程遵循缺血性视网膜病的特点，早期生化和细胞改变并不导致临床表现，但此阶段的血管已发生改变，包括血流变化、视网膜周细胞死亡、基底膜增厚和血管渗透性轻微升高。随着疾病进展，血管结构会发生明显变化，包括血管无灌注、微血管瘤、点状出血、絮状斑、静脉串珠样改变、血管袢和明显的血管渗出。一部分患者由NPDR进展到PDR，会发现因新生血管管壁薄弱而致血液漏出，引起玻璃体出血和视网膜脱落，导致严重的视力下降甚至失明。高血糖状态是如何导致视网膜组织损伤和疾病进展尚不完全清楚，目前多项研究提示DR可能是由多元醇途径、氧化应激、蛋白激酶C激活和糖基化终产物等多条途径共同参与的多因性疾病［33］。DR具有慢性、亚临床炎症的特点，炎症作为上述多个途径的正反馈调控因子，是DR发生发展中的重要环节［34］；Gologorsky等［35］因此提出：DR是一个炎性疾病。动物实验显示，糖尿病的最初一周，模型动物尚未出现DR的任何临床表现，但已经有浸润的白细胞黏附到视网膜血管上，这些白细胞的一部分借助β2整合素、极迟抗原-4（very late antigen-4，VLA-4）和β2整合素（integrin beta-2，CD18）表面分子聚集并转移到视网膜上，再通过血管内膜的白细胞黏附分子［如细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（vasular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、血小板内皮细胞黏附分子（platelet-endotheliat cell adhesion molecule-1，PECAM-1）和P-选择素（P-selectin）］锚定到局部血管，因此，早期DR就是以到白细胞数目开始升高时这些黏附分子的异常上调为特征的。一旦白细胞黏附到血管上皮，炎症细胞因子、生长因子和血管通透因子被释放，导致内皮连接蛋白改变，白细胞自血管渗出，BRB的完整性被破坏，随后会发生血管阻塞、病理性新生血管和视网膜神经细胞死亡等。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF，又被称为VEGF-A）是属于

一个基因家族中的分泌性生长因子多肽，在视网膜上，VEGF主要由Müller细胞、内皮细胞、星形胶质细胞、视网膜色素上皮（retina pigment epithelium，RPE）和神经节细胞表达［36］。VEGF具有血管生成和血管通透性增加的生物学特性，在DR中发挥作用。研究发现在STZ诱导的糖尿病大鼠早期，通过活性氮上调VEGF及其下游靶位尿激酶纤溶酶原激活剂受体的表达导致BRB的破坏［37］。Wang等［38］对Müller细胞特异性VEGF基因敲除小鼠进行在体研究发现，其视网膜VEGF总量较野生型对照组减少约50%，糖尿病导致的内皮屏障破坏明显减低。除破坏内皮细胞外［37］，RPE屏障也会遭到破坏，对小鼠RPE在基因水平破坏VEGF信号通路可导致糖尿病诱导的血管渗出和炎症的明显降低［39］。PDR患者的玻璃体内VEGF和缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor 1a，HIF-1a）明显升高并相互关联，特别是VEGF和PDR患者视网膜血管再生相关［40］。Campos等［41］提出假说，认为眼睛和内耳迷路在血管再生的形态和功能改变上相似。Picciotti等［42］发现VEGF和其受体Flt-1在啮齿类动物耳蜗，特别是在蜗轴、螺旋神经节、螺旋韧带、基底膜、支持细胞、OHC、IHC以及血管纹上均有表达；VEGF及其受体在耳蜗侧壁血管内皮的表达提示它可能参与内耳血管网络的调节，在螺旋神经节和Corti器的表达提示它可能参与耳蜗的神经传递调控。Liu等［43］在注射STZ诱导糖尿病的大鼠上发现VEGF、诱导型一氧化氮合酶和内皮型一氧化氮合酶在耳蜗的表达均升高，且血-迷路屏障（bloodlabyrinth barrier，BLB）完整性破坏。VEGF是否参与糖尿病对耳蜗的损伤以及机制如何，尚待进一步研究。

4.2 易感基因 因为T1DM和T2DM都具有遗传异质性，近年来的研究热点逐渐转向寻找DM致病基因或易感基因。针对DR可能的易感基因，研究方法可以大致分为两类［44］：连锁研究和基因相关性研究，后者既可查特定候选基因，也可进行全基因组相关扫描（genome wide association scans，GWAS）。连锁研究多适用于单基因病，而T1DM和T2DM特别是后者为非单基因遗传疾病，故不适用。候选基因研究通常选择患病和非患病者（如糖尿病患者和健康对照者）来比较两组间的遗传变异，但是该方法的最大缺陷在于缺乏足够的统计学效能，常出现假阳性或假阴性，且结果无法重复。因此，为了避免假阳性和假阴性，很多针对DR的候选基因研究选择在糖尿病和／或糖尿病性肾病（diabetic nephropathy，DN）研究中已经提示过的遗传变异，如多元醇途径、糖基化终产物和由VEGF参与的血管再生等［32，44］。Hu等［45］在DN患者中发现的4个新的易感基因位点可能和DR相关，从而发现CPVL／CHN2 rs39059与中国T2DM患者的DR相关。推测，该方法也可用于探讨糖尿病致听觉损害的可能易感基因。

GWAS研究的是整个基因组，Fu等［46］采用GWAS方法对墨西哥裔美国人中的T2DM患者进行研究，发现了在11个染色体区域上32个新的可能导致严重DR的单核苷酸多态性（single nucleotide polyphisms，SNPs），尽管它们不是已知的DR或糖尿病基因，但它们仍参与炎症、氧化应激和细胞粘附等过程。类似的，Sheu等［47］在中国人群T2DM患者中也发现了3个新的DR相关位点：TBC1D4-COMMD6-UCHL3（rs9565164）、LRP2-BBS5（rs1399634）和ARL4C-SH3BP4（rs2380261），这些基因都参与胰岛素调控、炎症、脂质代谢和凋亡通路，后者与DR发病有关；而这3个新发现的DR相关位点在拉丁美裔人中并未得到确认。另一项GWAS研究［48］发现在17号染色体上有6个SNPs与Hb Alc相关，它们与糖尿病的微血管并发症（即DN和DR）有关，但这6个SNPs仅在马来人中有统计学意义，而在中国人和亚洲印度人中无意义，再将该研究结果和欧洲研究对比，发现在欧洲人群中这6个SNPs和Hb Alc也有相关性；因此，DR的发病可能具有种族异质性。GWAS为寻找糖尿病及相关并发症的可能易感基因提供了新的途径，需要指出的是，GWAS只能从统计学上提示SNPs和糖尿病及其并发症的相关性，但尚须其他研究方法进一步验证和阐明该遗传变异体在DM及其并发症发病机制中的作用。

另外，表观遗传学研究也是在DR发病机制中的一个新兴领域。新近研究发现［49］线粒体超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD2）和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）被表观修饰，激活了表观修饰酶——组蛋白赖氨酸脱甲基酶1（histone lysine demethylase，LSD1），DNA甲基转移酶升高，负责调控核转录因子的microRNA以及VEGF上调。更多的关于DR表观修饰的证据将为防治DR提供新靶点［48］，这也是糖尿病致听觉损害的可能机制之一。

5 总结和展望

我国目前已成为世界第一糖尿病大国，对糖尿病并发症早预防、早诊断、早治疗成为当务之急。本文从流行病学、临床听力学到病理学方面阐述了糖尿病对听觉系统的影响，并从“炎性疾病”相关调控

因子和易感基因两个方面探讨了其可能的机制，旨在引起对糖尿病造成听觉损害的关注，提示基础和临床研究方向。DR已有的研究基础可以借鉴作为对糖尿病导致听觉损害的研究，而听觉系统特别是内耳有其特殊性，例如，对于患者无法进行类似检眼镜的直观检查，也无法获取活体组织，为临床研究带来一定的困难；但对其病理机制的深入研究必将为预防和治疗糖尿病导致的听觉系统损害带来新的途径。

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（2014-11-17收稿）

（本文编辑 雷培香）

10.3969／j.issn.1006-7299.2015.04.029

时间：2015-6-17 9：55

R764.5

A

1006-7299（2015）04-0438-06

1 首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科（北京100730）； 2 首都医科大学附属北京友谊医院耳鼻咽喉头颈外科

龚树生（Email：gongss@ccmu.edu.cn）

网络出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20150617.0955.019.html