抗高尿酸血症天然产物的药理研究进展

杨会军，陈艳林，彭江云*

1 云南省中医医院，昆明 650021;2 天津中医药大学研究生院，天津 300193

高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)是由于基因和尿酸调控网络异常，导致嘌呤代谢产生的尿酸在肾脏、肠道等重吸收和分泌障碍导致的疾病［1］。高尿酸血症是痛风的发病基础，HUA 患者常伴有代谢综合征［2］。高尿酸血症与肥胖、高脂血症、高血压、冠心病、胰岛素抵抗、糖尿病肾损伤的发生密切相关［3］，是心血管疾病的重要危险因素［4］，高血清尿酸水平是ST 段抬高心肌梗死住院患者发病率和病死率的独立预测因素［5］。此外，高尿酸血症发病率日趋增高，年轻化趋势明显，造成的社会与经济负担不断加重，而抗HUA 的西药存在严重过过敏反应、肝肾损害等副作用。因此，从来源广泛、种类丰富且安全性好的以中药为主的天然产物中，寻找具有多环节、多层次、多靶点治疗HUA 的有效部位或有效成分已成为研究热点，并在HUA 的治疗研究方面取得了一定的进展。本文围绕HUA 的发病机制对天然药物治疗HUA 的药理作用及其机理研究进展进行综述。

1 高尿酸血症的发病机制

高尿酸血症的发生主要取决于尿酸代谢的两方面。一方面是影响嘌呤代谢的重要酶，导致尿酸生成增多;另一方面是主要存在于肾脏负责尿酸排泄的尿酸盐转运蛋白和有机阴离子转运体，以及改善高尿酸血症肾损伤的有机阳离子转运体等，造成尿酸排泄减少。

1.1 关键酶控制尿酸生成

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XOD)在动物和人体中广泛分布，主要存在于肝脏和小肠中，连续氧化次黄嘌呤和黄嘌呤产生尿酸，直接调控尿酸的生成。腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)在盲肠、肠黏膜、肾脏、骨骼和肌肉组织等广泛分布，为腺苷酸分解代谢的重要酶之一，催化腺苷生成肌酐，再经核苷磷酸化酶转化为次黄嘌呤和黄嘌呤，被XOD氧化生成尿酸［6，7］，间接调控尿酸的生成。XOD 和ADA 都是调控尿酸生成的关键酶［8，9］。

1.2 离子转运蛋白调控尿酸排泄

人体内的尿酸主要经由肾脏排泄［10］，肾近端小管对尿酸重吸收和分泌对尿酸排泄起重要作用，约2/3 的尿酸随尿液经肾脏代谢，最终经尿排出体外的尿酸为滤过量的10%［11］。目前研究证实，因肾近端小管对尿酸的重吸收增加和/或分泌减少导致的HUA 占原发性高尿酸的90%以上［12］。肾皮质近曲小管上皮细胞刷状缘的SLC22A12 基因编码的电中性的尿酸盐/阴离子交换体(urate anion exchanger 1，SLC22A12/URAT1)、肾小管上皮细胞基底膜的SLC22A 家族的有机阴离子转运体OATs(organic anion transporter，SLC22A6/OAT1、SLC22A8/OAT3)、肾小管上皮细胞顶膜和基底膜的葡萄糖转运体9(glucose transporter 9，SLC2A9/GLUT9)是在肾脏负责尿酸重吸收和分泌的重要尿酸盐转运蛋白，其中URAT1 和GLUT9 对尿酸的重吸收起重要作用，而OAT1、OAT3 在肾小管分泌尿酸过程中发挥重要作用［13-15］。尿调节素(UMOD)是肾小管细胞合成的糖蛋白，正常人每日的分泌量为20～70 mg，是尿液中含量最多的蛋白［16］，家族型高尿酸血症肾病与该蛋白的基因突变有关［17］，在HUA 及肾损伤中发挥重要作用。SLC22A 基因家族有机阳离子/肉毒碱转运体(OCTNs)主要在人肾脏表达，有机阳离子转运体(OCTs)是主要位于人肾脏、肝脏的转运体，介导有机阳离子和肉毒碱在肾脏的转运和排泄［18-21］而改善肾功能。上述离子转运体和尿调素在啮齿类动物鼠体内同样表达，并与尿酸转运和高尿酸血症的肾功能有密切关系，可以作为筛选抗HUA 药物的作用靶点。

2 抗HUA 的天然产物的药理作用及其机理

2.1 抑制尿酸代谢酶的活性

姜黄［22］为姜科植物姜黄Curcuma longa L.的根茎，其醇提物可以降低血清尿酸(SUA)水平，抑制肝脏组织内的XOD 的活性抑制尿酸生成，促进尿尿酸(UUA)的肾脏排泄。穿山龙［23，24］(Rhizoma diocoreae nipponicae，RDN)是薯蓣科薯蓣属穿龙薯蓣的根茎，穿山龙总皂苷会抑制尿酸酶抑制剂奥替拉西钾诱导HUA 小鼠的XOD 和ADA 的活性而抑制尿酸的生成。芒果苷［25，26］降低氧嗪酸钾诱导的急性HUA 小鼠模型的血尿酸水平，与抑制XOD 的活性有关，并不影响小鼠的肝肾功能。中国传统的海洋食用和药用资源海参中含有脑苷脂、皂苷、多糖等多种具有生物活性的物质。从叶瓜参(Cueumaria frondosa Gunneru)中提取得到海参脑苷脂及其主要结构单元神经酰胺［27］，能够降低肝脏XOD mRNA和ADA mRNA 的表达量，从而抑制了尿酸生成的相关酶XOD 与ADA 的活性，明显改善了酵母浸粉诱导小鼠的高尿酸血症。海参皂苷、海参多糖、菲律宾刺参(Pearsonothuria graeffei)整参均可显著抑制酵母浸膏粉诱导的HUA 小鼠的肝脏XOD 和ADA 的活性，改善小鼠的高尿酸血症［8，28］。黄酮类物质葛根素［29］为豆科植物野葛根部提取获得，采用酵母膏与氧嗪酸钾混合灌胃构建HUA 大鼠模型，以葛根素为主要成分的葛根提取物抑制XOD 活性而抑制尿酸生成，增加尿液中尿酸的溶解度，促进尿酸排泄，从而有效降低血尿酸水平。虎杖［30］为蓼科植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.的干燥根茎和根，其提取物能抑制腺嘌呤+乙胺丁醇法构建HUA 大鼠模型的XOD 活性，降低血尿酸水平。岩白菜素具有抑制氧嗪酸钾诱导的HUA 小鼠的黄嘌呤氧化酶的活性［31］，从而抑制尿酸的生成。月腺大戟［32］能降低氧嗪酸钾所致HUA 小鼠的血清、肝脏中的尿酸水平和抑制肝脏XOD 活性，增加尿液中尿酸水平，其抗痛风的作用可能通过抑制肝脏XOD 活性介导。蛹虫草［33］Cordyceps militaris(L.)Link，别名北冬虫夏草、蛹草菌、北虫草、蛹草等，属虫草菌科虫草属，蛹虫草醇提取物的石油醚和正丁醇萃取部位，能降低盐酸乙胺丁醇联合酵母所致HUA 小鼠的血清中尿酸、肌酐水平及黄嘌呤氧化酶活性，抑制尿酸生成。

2.2 调控肾脏尿酸盐转运蛋白

萆薢［34，35］为薯蓣科植物绵萆薢Dioscorea septemloba Thunb.和福州薯蓣D.futschauensis Uline ex R.Kunth 的干燥根茎，其提取物萆薢总皂苷(total saponin of Dioscorea，TSD)能降低氧嗪酸钾联合乙胺丁醇复制HUA 大鼠的URAT1 的mRNA 和蛋白的高表达，减少尿酸的重吸收，提高尿尿酸(UUA)、24 h 尿尿酸(24 h UUA)、尿肌酐(CCr)、尿酸清除率(Cur)、尿酸排泄分数(FEUA)、单位肾小球滤过尿酸排泄(EurGF)等尿酸排泄指标，促进尿酸排泄，从而降低SUA 水平。栀子［36］是茜草科植物栀子(Gardenia jasminoides Ellis)的干燥成熟果实，其提取物栀子苷使氧嗪酸钾盐诱导HUA 小鼠的肾脏URAT1、GLUT9 的mRNA 和蛋白表达显著下降和OAT1 的mRNA 和蛋白表达增加，从而介导尿酸盐的转运，调节尿酸在肾小管的重吸收和分泌，增加小鼠24 h 尿酸排泄量，维持体内尿酸水平的稳定。穿山龙总皂苷［23］通过增加奥替拉西钾诱导HUA 小鼠的肾脏SLC22A6/OAT1 mRNA 的表达从而促进尿酸的排泄。芒果苷［37］显著降低氧嗪酸钾构建的HUA 小鼠的血清尿酸水平，提高24 h 尿液尿酸和肌酐排泄量以及尿酸排泄分数，具有促进肾脏尿酸排泄作用，其机制为芒果苷下调URAT1 和GLUT9 mRNA 及蛋白的表达，上调OAT1 mRNA 及蛋白表达，抑制肾脏尿酸重吸收和增加尿酸分泌。车前草［38］又名猪耳草、车轮菜、钱串草等，为车前科植物车前Plantago asiatica L.或平车前Plantago Willd.的干燥全草，车前子［39］为其成熟果实，车前子醇提物及车前草醇提物能降低氧嗪酸钾盐诱导的急性HUA 小鼠血清尿酸水平和肌酐浓度，有效下调小鼠肾脏URAT1 mRNA的表达，促进尿酸的排泄。秦艽［40］为龙胆科植物秦艽Gentiana macrophylla Pall.或小秦艽G.dahurica Fiseh.的干燥根，其醇提物能够降低腺嘌呤加乙胺丁醇灌胃法复制的HUA 模型大鼠的血尿酸，增加大鼠24 h 尿量和尿酸排泄量，其作用可能通过降低HUA 大鼠URAT1 的蛋白表达和上调OAT1、OAT3 蛋白的表达实现的。异香豆素类化合物岩白菜素［41］显著降低氧嗪酸钾诱导的HUA 小鼠血清中尿酸、肌酐和尿素氮水平，提高24 h 尿液尿酸和肌酐排泄量以及尿酸排泄分数，显著下调高尿酸血症小鼠肾脏的URAT1 和GLUT9的mRNA 和蛋白表达水平。

2.3 改善高尿酸血症的肾损伤

绞股蓝［42］为葫芦科植物绞股蓝Gynostemma pentaphllam(Thunb.)Makino 的根茎或全草，其提取物绞股蓝皂苷能够增加体液尿酸溶解度，保护肾脏功能，促进尿酸排泄，降低血尿酸水平;可能抑制尿酸生成，但对酵母膏与氧嗪酸钾联合构建HUA 大鼠的XOD 活性未见影响。芒果苷［38］在降低血清尿酸水平的同时，能够降低血清肌酐、尿素氮及UMOD水平，恢复肾脏UMOD 水平和UMOD mRNA 表达，提高HUA 小鼠尿液UMOD 水平，上调肾脏有机阳离子和肉毒碱转运体(mOCT1、mOCT2、mOCTN1 和mOCTN2)表达水平，改善HUA 导致的肾功能受损，促进肾脏转运体体等有机离子转运尿酸的功能恢复正常，为HUA 及其肾损伤的治疗提供了有力的证据。

3 讨论与展望

天然产物抗高尿酸血症的药理作用主要是通过抑制尿酸生成和促进尿酸排泄两条途径完成的，具有多环节、多层次、多靶点的调控机制。如穿山龙总皂苷、岩白菜素等不仅抑制黄嘌呤氧化酶活性抑制尿酸生成，而且调控尿酸盐转运体的表达来促进尿酸排泄;芒果苷除了调控尿酸盐转运体的表达直接促进尿酸排泄外，还上调有机阳离子转运体、肉毒碱转运体和尿调节素的表达通过改善受损肾功能达到促尿酸排泄的作用;天然产物抗HUA 的药理作用及其机制在血清生理生化及基因、蛋白等分子生物学层面都得到了证实。

传统医学临床广泛使用以中药为主的天然产物的历史悠久，积累了丰富的经验，有利于天然产物的研究，我国天然产物资源丰富，抗高尿酸血症的天然药物的开发潜力巨大、前景广阔。发挥天然药物多环节、多层次、多靶点综合药理作用的优势，通过对其有效单体的提取、鉴定及药理机制的阐明，仍是开发安全效优的天然药物的有效途径。目前，抗高尿酸血症的天然药物的研究尚属处于初级阶段，较多药物活性成分尚未明确。应进一步加强对抗HUA 天然药物活性成分及药理机制的深入研究，开发具有抗HUA 和痛风的安全有效的新型药物。

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