西格列汀联合地特胰岛素应用于二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者的临床疗效及安全性

李园园王旭光孙凤娟

1.济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东济南 250062；2.山东医学科学院附属济宁市第一人民医院，山东济宁272000

西格列汀联合地特胰岛素应用于二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者的临床疗效及安全性

李园园1王旭光2孙凤娟2

1.济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东济南 250062；2.山东医学科学院附属济宁市第一人民医院，山东济宁272000

目的 观察应用二甲双胍(MET)血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用西格列汀(SITA)和地特胰岛素(IDet)降糖的有效性及安全性。方法 在一个20周开放、随机、平行研究中，服用二甲双胍+磺脲类(SU)的2型糖尿病患者被随机平分到两组，实验组为：IDet+SITA+MET(停用SU)，对照组为SITA+MET+SU。观察项目为：糖化血红蛋白、空腹血糖、9点自测血糖、体重、体重指数、腰围、血脂、血压的变化。记录不良事件及低血糖。结果 实验组在糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、和9点自测血糖(SMPG)明显低于对照组。在实验组中，HbA1c降低1.44% ，在对照组中降低 0.89% ，(P <0.001)。在实验组中，空腹血糖降低3.7 mmol/L(66.3 mg/dL)，在对照组中降低1.2 mmol/L (22.2 mg/dL), (P <0.001)。在体重和体重指数中降低无明显差异。两组严重低血糖发生率非常低。结论 地特胰岛素联合西格列汀及二甲双胍可以更好的控制血糖，同时低血糖发生率较低，同时无明显增加体重。

2型糖尿病;地特胰岛素;西格列汀;二甲双胍;磺酰脲类

从国际糖尿病联盟(IDF)最近的估计表明，全世界有382百万人患有糖尿病，其中大多数(80%)生活在低或中等收入的国家[1]。2030年，全球糖尿病患病率估计至少增加50%；必然会出现肥胖率增加，同时生活改善会提高医疗健康管理机生活方式的改变[2]。对于糖尿病的治疗成为重要的选择。随着《2013版中国2型糖尿病防治指南》的颁布，对药物治疗路径做了修改， DPP-4抑制剂正式跻身为二线治疗药物[3]。同时指南指出，2型糖尿病的治疗首选是二甲双胍，若单独使用治疗而血糖仍未达标，则可加用胰岛素促泌剂、二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂或TZDs(二线治疗)，两种口服药物联合治疗而血糖仍不达标者，可加用胰岛素治疗(每天1次基础胰岛素或1～2次/d预混胰岛素)或采用3种口服药物联合治疗。

该文2012年11月—2014年5月间对于使用二甲双胍血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，加用西格列汀及地特胰岛素后观察治疗效果及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究采用开放、随机、对照，选取于济宁市第一人民医院就诊的144例2型糖尿病患者。入选标准：①符合1999年世界卫生组织诊断标准。②诊断2型糖尿病至少6月，服用二甲双胍和磺酰脲类药物最近血糖控制不佳，二甲双胍服用剂量≥1 000 mg/d，至少3月；既往未使用胰岛素及DPP-4抑制剂。③HbA1c控制在7.5%～10%，体重指数(BMI) ≤45 kg/m2。排除标准如下：任何对于胰岛素或者西格列汀禁忌；使用噻唑烷二酮类或者GLP-1类似物少于2月；预期的变化可能会干扰葡萄糖代谢的任何系统性的治疗。④所有患者均签署知情同意书。最终选取符合条件的118例患者。其中男性66例、女性52例，平均年龄(56.7±10.2)岁，体重指数≤37 kg/m2，空腹血糖7.3～10.0 mmoL/L，餐后2 h血糖(2 hPG)10.10～13.87 mmol/L，HbAl C 7.0%～8.5%。

1.2 方法

据上述标准，将符合条件的患者随机分为两组，每组各59例，为防止低血糖反应发生，分到IDet + SITA + MET治疗组的患者停用SU，对照组为SITA +MET +SU。治疗方法为：二甲双胍口服，二甲双胍 口服 500 mg/次，3次/d，西格列汀口服，西格列汀 口服 100 mg/次，1次/d；地特胰岛素，地特胰岛素 每晚注射一次，起始剂量为0.2 U/(kg·d)，根据空腹血糖来调整IDET的使用剂量。空腹血糖的目标是4.4～7.0 mmol/L。如果空腹血糖波动在。7.1～8.0 mmol/L，胰岛素的剂量增加2 U。若增加后血糖减少1 mmol/L，可继续增加2U,但是最多增加10 U.如果空腹血糖波动在3.1～3.9 mmol/l(56～70 mg/dl), 那么胰岛素剂量应相应减少2 U,若空腹血糖 低于<3.1 mmol/L (<56 mg/dL),胰岛素减少4 U[4]。为防止频繁发生低血糖，SU剂量可由医务人员相应减少。入组前1 d隔夜禁食8～10 h，于第2天早晨抽静脉血查空腹血糖、HbAlC、血脂及肝肾功，早餐后测2 hPG，专人测量体重、腰围、血压，计算体重指数。两组血糖控制目标为空腹血糖4.4～7.0 mmol/L，2 hPG<10 mmol/L。将血糖≤3.9 mmol/L定义为低血糖。治疗20周后复查上述指标。根据《中国2型糖尿病防治指南》，将HbAlC<7%设为达标值。治疗期间，嘱患者每2～3d监测1次空腹血糖及早餐后2 hPG，若有心慌、出汗等不适及时监测血糖。

1.3 统计方法

统计分析采用SPSS 19.0软件进行，符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示, 治疗前后的计量资料比较采用自身前后配对t检验；如不符合正态分布，先进行对数转换，转换后符合正态分布再进行配对t检验。

表1 治疗前后的比较(±s)

注:*与治疗前相比，P>0.05。

组别BMI (kg/m2) 腰围(cm)SBP (mmHg)DBP(mmHg) IDet+ SITA+ MET27.45±2.96 94±11111±1784.63±9.58 SITA+MET±SU(27.32±2.45)*( 94±11)*(110±17)*(81.80±5.59)*

表2 治疗前后血糖、HbAlc水平的比较(±s)

注:*与治疗前相比，P<0.01。

时间FPG(mmol/L)2hPG (mmol/L)HbAlc (%)治疗前10.90±2.1917.81±2.829.82±1.32治疗后(5.91±0.86)*(7.67±1.19)*(6.70±0.78)*

表3 治疗前后血脂谱的比较(±s)

注:*与治疗前相比，P>0.05。

组别TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L) IDet+ SITA+ MET4.90±0.811.28±0.451.11±0.312.98±0.29 SITA+MET ± SU(4.80±0.85)*(1.29±0.44)*(1.29±0.29)*(2.90±0.30)*

2 结果

2.1 一般资料

IDet + SITA + MET治疗组及SITA +MET ± SU治疗组，一般临床资料的比较治疗前两组患者在体重指数、腰围、收缩压、舒张压等方面差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

2.2 治疗前后血糖和HbAlc的比较

由表2可见治疗前患者基线HBA1c为(9.82±1.32)%， FPG为(10.90±2.19)mmol/L，2hPG为(17.81±2.82)mmol/L。治疗20周后，HbAlc较基线平均水平降低3.12%，FPG较基线平均水平降低4.99 mmol/L，2 hPG较基线平均水平降低10.14 mmol/L，治疗前后的变化差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

2.3 治疗前后血脂谱的比较

比较治疗前后的血脂谱主要包括TG、TC、HDL-C、LDL-C。治疗20周后TG、TC和LDL-C较治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4 安全性及耐受性

在2个方案中，均有较低的严重低血糖发生率，包括夜间、白天、及需要帮忙的事件。10例患者发生低血糖，表现为心慌、出汗，进食后自行缓解，未见伴意识障碍的严重低血糖事件；研究期间患者血常规、肝功、肾功、血及尿淀粉酶指标未出现异常，无患者发生急性胰腺炎，无患者因无法耐受不良反应而退出研究。

3 讨论

在过去10年中，胰岛素对于2型糖尿病的治疗作用已明显较前发展及扩大。而不是在治疗最后添加。目前的实践治疗证明，在任何治疗水平均可使用。如口服降糖药失效，开始胰岛素治疗，可以帮助改善血糖控制，这样的“密集型“降糖可以防止或延迟慢性并发症包括心血管风险并发症[5-7]，尤其是较早开始的糖尿病的过程[5]。在实践中，注射胰岛素后病人和医生担心体重增加和低血糖因此，制定治疗方案时目的主要是减少这些问题。

该研究的目的是模拟典型的临床2型糖尿病时的情况，针对口服多种降糖药控制不佳的患者。同时加入给予未使用胰岛素的患者每日一次IDET和SITA在，可以降低糖化血红蛋白。重要的是，这是与低血糖发生率低和没有其他安全影响。SU通常为 2型糖尿病患者中的初始治疗方案，但是他们可引起体重增加，低血糖[8]高风险。

地特胰岛素是一种基础胰岛素，它的目的主要是降低空腹血糖，对于1型和2型糖尿病均有记录的有效性和安全性，很少或没有重量的增益和高的低血糖发病率[9-10]。西格列汀是一种肠促胰岛素治疗药物，通过抑制DPP-4活性而减少GLP-1的失活，提高内源性GLP-1水平。这种抑制作用延长GLP-1的血浆半衰期，提高血糖控制，特别是在餐后血糖[11-13]。此研究是在单独服用降糖药物控制不佳的基础上，想到联合使用基础胰岛素及DPP-4抑制剂，即地特胰岛素联合西格列汀治疗方案。地特胰岛素及肠促胰岛素对于控制空腹血糖及餐后血糖的互补作用，是可以联合应用的基础。我们的研究结果符合我们的预期。

胰岛素治疗开始时常伴有体重增益。该研究结果也与以前的研究结果相一致这样，在IDET的情况下，体重却不是必然的一种胰岛素治疗[14]的后果。在目前的的研究，IDET加入与DPP-4抑制剂相对于基线不仅改善血糖控制，而且并没有伴随着体重的增加。目前关于此问题的相关文献较少。

综上，研究结果表明，IDET结合SITA可控制血糖，同时保持体重有益的特性中立和低发生率的低血糖事件。实践中，这是一种有效的降糖方案。胰岛素和肠促胰岛素为基础的组合治疗方法，可帮助证实相关的临床研究；例如，对IDET到GLP-1类似物的加入，如利拉鲁肽[15]已有好的治疗效果。

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Clinical Efficacy and Safety of Sitagliptin Combined with Insulin Detemir in the Treatment of Type 2 Diabetes Poorly Controlled by Metformin

LI Yuanyuan1WANG Xuguang2SUN Fengjuan2
1. School of Medicine and Life Sciences, University of Jinan-Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan, Shandong Province, 250062 China;2. Jining No. 1 People’s Hospital Affiliated to Shandong Academy of Medical Sciences, Jining, Shandong Province,272000 China

Objective The aim of this trial is to evaluate the efficacy and safety of the combination of once-daily insulin detemir(IDet) and sitagliptin(SITA) versus SITA + sulphonylurea(SU), both in combination with metformin (MET) in subjects with type 2 diabetes poorly controlled by MET. Methods In a 20-week, open-label, randomized, parallel-group study in type 2 diabetes, insulin-naive subjects concomitantly treated with MET + sulfonylurea(SU) were randomized 1:1 to two groups, the experimental group and the control group. The experimental group were treated by IDet + SITA + MET, the control group were treated by SITA + MET + SU. All continued with MET treatment, and those treated with SU continued if randomized to SITA + MET + SU. Efficacy endpoints included glycosylated haemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose (FPG), 9-point self-measured plasma glucose (SMPG), weight, body mass index (BMI), waistline, blood lipid and blood pressure. And the safety endpoints that included adverse events (AEs) and hypoglycaemia were recorded. Results Significantly higher reductions in HbA1c, FPG and SMPG were achieved in the experimental group compared with the control group. The reduction in HbA1c in the experimental group was much greater than that in the control group(1.44% versus 0.89%)( P<0.001). The decrease in FPG in the experimental group was obviously greater than that in the control group[3.7 mmol/L(66.3 mg/dL) versus 1.2 mmol/l (22.2 mg/dL)], P<0.001. Small decreases in weight and BMI were observed in both groups, with no significant differences. There was no major hypoglycaemia in both groups. Conclusion The combination of IDet with SITA and MET showed a clinically and significantly better improvement in glycaemic control. And it was associated with a low rate of hypoglycaemia and slight weight gain.

Type 2 diabetes; Insulin detemir; Sitagliptin; Metformin; Sulfonylurea

R587.1

A

1672-4062(2015)04(b)-0005-03

2015-01-09)

李园园(1985-)，女，山东济宁汶上人，研究生，医师，研究方向:内分泌与代谢病。