走进减肥手术（一）—内科医生视角看减肥手术

陈榕上海长海医院内分泌科

经验交流/Experience Exchange

走进减肥手术（一）—内科医生视角看减肥手术

陈榕
上海长海医院内分泌科

Approaching Bariatric Surgery

自从人们发现减肥手术在治疗病态肥胖症时，除了能有效减轻体重外，还能降低血糖，研究者们纷纷开始探讨减肥手术治疗2型糖尿病的有效性和安全性。现在，越来越多的国家已批准减肥手术应用于肥胖2型糖尿病的治疗，外科手术已成为继饮食、药物后治疗肥胖2型糖尿病的有效手段。本文就对减肥手术的降糖机制、手术治疗糖尿病循证医学临床证据以及手术除降糖以外的代谢益处进行简要综述。

减肥手术的降糖机制

迄今为止，减肥手术治疗2型糖尿病的机制未完全明了。随着临床和基础研究的深入，人们发现除了术后体重减轻外，参与调节机体能量代谢的众多因素，包括胃肠激素、肠道菌群以及炎症因子等都可能是减肥手术治疗肥胖2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）的潜在机制。

体重减轻和热量摄入减少

最初人们把手术降糖的机制归因于术后体重减轻，胰岛素敏感性增加。但后来的研究表明肥胖患者术后出现胰岛素抵抗的改善远远早于体重明显减轻[1]，可见早期胰岛素抵抗和血糖的改善并非主要来自于体重的减轻。有研究者比较了胃旁路（Roux-en-Y gastric bypass,RYGB）手术和仅模拟RYGB术后一周的热量摄入对胰岛素敏感性的影响，发现1周内两者胰岛素敏感性均显著改善，单纯模拟RYGB术后的热量摄入对胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)分泌无影响，而RYGB手术显著增加了GLP-1的分泌，但增加的GLP-1并未进一步改善胰岛素敏感性，这提示术后1周内胰岛素敏感性的改善主要与热量摄入受限有关[2]。而另一项研究比较RYGB手术和单纯饮食控制对肥胖T2DM的影响，结果显示两组患者体重均在4～8周内降低10kg,但胃旁路手术组患者的血糖改善情况优于单纯饮食控制组，其餐后血糖和血糖曲线下面积明显低于单纯饮食控制组[3]。由此可见，肥胖T2DM患者术后血糖改善与体重减轻和能量摄入减少密切相关,但体重下降并非血糖改善的唯一原因，体重下降和血糖改善也并不平行，减肥手术改善血糖还存在其它一些机制。

胃肠激素的改变

关于胃肠激素在减肥手术降血糖的机制中，最具代表性的理论就是“前肠学说”和“后肠学说”。减肥手术改变了胃肠道的解剖、生理功能,特别是胃肠道激素分泌。前肠假说认为近端肠道(包括十二指肠和近端空肠)在食物的刺激下能分泌某些“抗肠促胰素因子”，从而影响糖代谢。减肥手术后，食物绕过近端肠道，释放“抗肠促胰素因子”减少，导致胰岛素抵抗的消失和胰岛素敏感性的提高。但袖状胃切除术（sleeve gastrectomy,SG）手术后食物并未绕过近端肠道，却依然能够明显改善血糖并增加GLP-1的分泌似乎又不支持“前肠学说”。此外，研究者利用T2DM大鼠模型，发现空肠回肠改道术(duodenal-jejunal bypass,DJB)能够改善葡萄糖耐量，但如果给予DJB术后的GK大鼠GLP-1受体的拮抗剂后，上述降糖效应消失[4]，这进一步提示DJB术后葡萄糖代谢的改善与GLP-1直接相关，而并非近端小肠的作用。GLP-1合成分泌增加是“后肠假说”的关键因素，其认为胃旁路术后食物迅速进入下段小肠，引起肠道内分泌激素如GLP-1的分泌增加，产生抑制食欲和肠促胰素效应，从而改善葡萄糖的代谢[5，6]。研究表明血浆GLP-1水平在RYGB、SG和胆胰十二指肠转流术(biliopancreatic di-version,BPD)等术后增加，而可调节胃束带术（adjustable gastric banding,AGB）术后并未增加，这可能与AGB术式仅仅只是限制了食物的量，食物未能加速到达回肠末端有关[7]。而AGB术后体重减轻与RYGB、BPD相当，但T2DM的缓解率却远低于RYGB和BPD。由此认为，GLP-1可能是T2DM缓解的重要原因，但临床上使用GLP-1类似物治疗糖尿病，却并未能像减肥手术一样缓解T2DM，因此人们推测除GLP-1外，减肥手术还存在其它机制缓解T2DM。

近期，人们在“前肠假说”、“后肠假说”的基础上又提出 “肠-肝调节假说”，胃旁路术后食物通过胃到达远端小肠能够激活葡萄糖异生酶，从而升高门静脉的葡萄糖浓度，刺激门脉葡萄糖感受器，通过某种神经环路使肝脏胰岛素敏感性增加。研究者对高脂喂养的小鼠进行胃旁路吻合术后，食物的摄入明显减少，而胰岛素敏感性增加，术后肠内糖异生显著增加，而在GLUT-2敲除小鼠和门静脉去神经小鼠所有的手术后效应均消失[8]。因此认为胃旁路术可能经GLUT-2和肝门脉感受器途径对食物摄取及能量代谢产生调控作用。但这些关于肠内糖异生对葡萄糖和能量代谢的调控作用的新发现在人类身上是否也存在，并且它们又是如何与肠道激素相互作用目前还不是特别清楚。

肠道菌群假说

近年的研究证实肠道菌群可能通过影响宿主能量代谢，影响宿主肠壁通透性，增加循环系统中内毒素，诱发慢性低水平炎症，成为肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病发生的一个重要环节。Furet等研究了肥胖患者术前、术后的肠道菌群变化，结果发现肥胖患者拟杆菌属与变形菌属的比率明显低于体重较轻的对照组，术后3个月拟杆菌属与变形菌属比率明显增加[9]。将RYGB术后小鼠肠道菌群移植至无菌小鼠肠道，可显著减轻无菌小鼠的体重和脂肪，而将假手术组小鼠肠道菌群移植至无菌小鼠肠道，则无此现象[10]。因此，减肥手术后2 型糖尿病迅速缓解，可能部分归功于手术对肠道菌群成分的影响[11]。

炎症因子

近年来有学者提出糖尿病属于慢性炎症性疾病，脂肪组织的低级别慢性炎症是全身性胰岛素抵抗的重要诱因之一，研究表明术后肥胖患者IL-6、C 反应蛋白、TNF-α水平均有不同程度的降低，脂肪组织内巨噬细胞浸润减少，胰岛素抵抗改善[12]。虽然产生这些变化是术后体质量下降的作用还是手术后胃肠道的解剖、生理功能改变的作用，目前还不明确，但术后炎症因子水平降低，无疑也是减肥手术改善胰岛素敏感性，降低血糖的因素之一。

减肥手术治疗糖尿病的最近数据和远期疗效

目前已有大量的临床研究显示减肥手术可显著改善肥胖T2DM的血糖控制。术后绝大多数患者的体重、空腹血糖、糖化血红蛋白显著下降，甚至达到糖尿病的临床缓解。近期的一项meta分析纳入了6,131名患者，中位随访时间17.3个月，分析结果显示：减肥手术无论在降低体重、HbA1c以及空腹血糖还是在糖尿病缓解方面均优于药物治疗，2型糖尿病的总缓解率63.5%，而药物治疗仅为15.6%[13]。而另一项meta分析纳入7,883名患者，随访时间超过2年的结果显示：减肥手术平均BMI下降13.4kg/m2，糖尿病改善率和缓解率分别为89.2% 和64.7%[14]。瑞士肥胖研究项目的研究结果显示，减肥术后2年糖尿病缓解率为72.3%，术后10年为36%，术后15年为30.4%。Arterburn等的研究数据则显示，减肥手术后糖尿病的缓解率为68.2%，而这些患者当中有35.1%的人在5年内再次发生糖尿病[15]。

减肥手术治疗2型糖尿病的疗效受很多因素影响，除了医生经验、术后生活方式调整外，最重要的因素是手术方式和患者术前临床状况。研究认为术后体重恢复及术前已使用胰岛素的这部分人群2型糖尿病再发率较高[16]。可见，减肥手术术后短期内糖尿病的缓解率较高，而减肥手术的远期疗效如何，迄今还缺乏长期、大规模、多中心随机对照研究，手术治疗糖尿病的远期疗效有待于更多的研究来证实。

减肥手术对糖尿病以外的其它益处

研究显示减肥手术除了能够减轻体重、降低血糖，还能够带来更多其它益处。瑞士肥胖研究项目是一项前瞻性队列研究，该研究对接受减肥手术的2型糖尿病患者进行长期的跟踪随访，中位随访18.1年的数据显示：减肥手术显著降低了糖尿病大血管和微血管并发症的发生[17]。减肥手术能够显著改善高血压以及心功能[18,19]，术后的冠心病、周围血管疾病风险明显降低，心血管事件以及心肌梗死相关的死亡率也大大降低[20]。血脂代谢异常也得到显著改善[21]。减肥手术带来的体重减轻能明显缓解呼吸睡眠暂停综合征症状，改善肺功能，治愈或者部分缓解呼吸睡眠暂停综合征[22]。非酒精性脂肪肝存在于大部分的病态肥胖者中，其中部分患者还存在非酒精性脂肪性肝炎，减肥手术能缓解甚至治愈这些肝脏疾病[23]。此外，心理疾病、骨关节病都能在减肥手术之后得到不同程度的缓解。卫生经济学分析还发现，糖尿病手术治疗的投入产出比明显优于常规治疗[24]。

众多研究表明减肥手术在减轻体重、2型糖尿病缓解方面较药物治疗或生活方式干预更有效，其除了能够有效减轻体重、降低血糖，还能够带来更多代谢益处，显著降低了肥胖T2DM患者大血管、微血管并发症的发生率和死亡率、有效改善肥胖相关伴随疾病，提高了肥胖T2DM患者的长期生存率。可以说，减肥手术已成为治疗肥胖T2DM的有效手段，但目前，我国接受这一手术治疗的患者并不多，如何让更多的适合手术的人群接受手术治疗，如何选择恰当的手术方式和手术时机，术后如何有效的随访和管理患者，提高糖尿病的缓解率、降低再发率将成为日后减肥手术治疗2型糖尿病面临的重要问题。

1 Wickremesekera K,Miller G,Naotunne TD,Knowles G,et al. Loss of insulin resistance after Roux-en-Y gastric bypass surgery:a time course study.Obes Surg,2005,15:474-481.

2 Lingvay I,Guth E,Islam A,et al. Rapid improvement in diabetes after gastric bypass surgery: is it the diet or surgery? Diabetes Care,2013,36:2741-2747.

3 Laferrère B, Teixeira J, McGinty J,et al. Effect of weight loss by gastric bypass surgery versus hypocaloric diet on glucose and incretin levels in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab,2008,93:2479-2485.

4 Kindel TL, Yoder SM, Seeley RJ,et al. Duodenal-jejunal exclusion improves glucose tolerance in the diabetic, Goto-Kakizaki rat by a GLP-1 receptor-mediated mechanism. J Gastrointest Surg,2009,13:1762-1772.

5 ournaras DJ,Osborne A,Hawkins SC,et al: Remission of type 2 diabetes after gastric bypass and banding: Mechanisms and 2 year outcomes. Ann Surg,2010,252:966-971.

6 alverde I,Puente J,Martín-Duce A,et al.Changes in glucagonlike peptide-1 (GLP-1) secretion after biliopancreatic diversion or vertical banded gastroplasty in obese subjects. Obes Surg,2005,15:387-397.

7 Kashyap SR, Daud S, Kelly KR,et al. Acute effects of gastric bypass versus gastric restrictive surgery on beta-cell function and insulinotropic hormones in severely obese patients with type 2 diabetes. Int J Obes (Lond),2010,34:462-471.

8 Troy S.Soty M,Ribeiro L,et a1.Intestinal gluconeogenesis is a key factor for early metabolic changes after gastric bypass but notafter gastric lap-band in mice.cell Metab,2008,8:201-211.

9 Furet JP, Kong LC, Tap J,et al. Differential adaptation of human gut microbiota to bariatric surgery-induced weight loss: links with metabolic and low-grade inflammation markers. Diabetes,2010, 59:3049-3057.

10 Liou AP, Paziuk M, Luevano JM Jr, Machineni S, Turnbaugh PJ, Kaplan LM. Conserved shifts in the gut microbiota due to gastric bypass reduce host weight and adiposity. Sci Transl Med,2013,5:178ra41.

11 Li JV,Ashrafian H,Bueter M.Metabolic surgery profoundly influences gut microbial-host metabolic cross-talk. Gut,2011,60:1214-1223.

12 Viana EC,Araujo-Dasilio KL,Miguel GP,et al.Gastric bypass and sleeve gastrectomy:the same impact on IL-6 and TNF-αProspective clinical trial.Obes Surg,2013,23:1252-1261.

13 Ribaric G,Buchwald Jn,McGlennon TW,et al.Diabetes and weight in comparative studies of bariatric surgery vs conventional medical therapy: A systematic review and meta-analysis. Obes Surg, 2014,24:437-455.

14 Yu J, Zhou X, Li L, et al. The long-term effects of bariatricsurgery for type 2 diabetes: systematic review and metaanalysis of randomized and non-randomized evidence. Obes Surg,2015,25:143-151.

15 Arterburn DE1, Bogart A, Sherwood NE,et al. A multisite study of long-term remission and relapse of type 2 diabetes mellitus following gastric bypass.Obes Surg,2013,23:93-102.

16 Chikunguwo SM,Wolfe LG,Dodson p,et al.Analysis of factors associated with durable remission of diabetes after Roux-en-y gastric bypass.Surg obes Relat Dis,2010,6:254-259.

17 Sjöström L,Peltonen M,Jacobson P,et al.Association of bariatric surgery with long-term remission of type 2 diabetes and with microvascular and macrovascular complications.JAMA, 2014,311(22):2297-2304.

18 Sjostrom L,Narbro K,Sjostrom CD,et al.Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med, 2007,357:741-752.

19 Adams TD,Gress RE,Smith SC,et al.Long-term mortality after gastric bypass surgery.N Engl J Med,2007,357:753-761.

20 Romeo S,Maglio C,Burza MA,et al.Cardiovascular events after bariatric surgery in obese subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care,2012,35:2613-2617.

21 Mechanick JI,Kushner RF,Sugerman HJ,et al.American Association of Clinical Endocrinologists, The Obesity Society, and American Society for Metabolic & Bariatric Surgery Medical Guidelines for Clinical Practice for the perioperative nutritional, metabolic, and nonsurgical support of the bariatric surgery patient. Surg Obes Relat Dis,2008,4:109-184.

22 Dixon JB, Schachter LM, O'Brien PE. Polysomnography before and after weight loss in obese patients with severe sleep apnea. Int J Obes (Lond),2005,29:1048-1054.

23 Gholam PM, Kotler DP, Flancbaum LJ,et al. Liver pathology in morbidly obese patients undergoing Roux-en-Y gastric bypass surgery. Obes Surg,2002,12:49-51.

24 Hoerger TJ,Zhang P,Segel JE,et al.Cost-effectiveness of bariatric surgery for severely obese adults with diabetes.Diabetes Care,2010,33:1933-1939.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.03.013