胰岛素抵抗的临床诊断与治疗

柴尚玉 曲伸上海市第十人民医院内分泌科

CME Course/继教课堂

胰岛素抵抗的临床诊断与治疗

柴尚玉 曲伸
上海市第十人民医院内分泌科

Diagnosis and Treatment of Insulin Resistance

胰岛素抵抗(Insulin resistance）是指各种原因引起的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，进而导致机体代偿性的分泌过多的胰岛素（即产生高胰岛素血症）以维持血糖的稳定。当胰岛功能的代偿能力下降或丧失，或者在胰岛素抵抗进一步加重的情况下，会导致糖代谢异常，甚至发生糖尿病。

糖尿病发生的主要原因是胰岛细胞分泌胰岛素的功能缺陷或丧失，或者是胰岛素作用效率异常，也有可能是两者共同作用所致。而胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的主要原因之一。

胰岛素抵抗除了引起糖代谢异常，还会导致其他的代谢异常，如高脂血症、非酒精性脂肪肝、肥胖和器官功能异常。胰岛素抵抗时脏器及细胞对正常浓度的胰岛素反应不足，从而影响人体的血糖血脂代谢，例如：在脂肪细胞内，胰岛素抵抗会导致其储存的甘油三酯水解，进而提高血浆内游离脂肪酸（FFA）的含量，同时会引起脂肪分泌的瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱；在肌肉细胞内，胰岛素抵抗降低其葡萄糖的吸收与利用；而在肝脏细胞内，胰岛素抵抗会影响肝糖原的生成和糖异生的抑制作用。

目前认为，胰岛素抵抗引起高胰岛素血症和高血糖，是导致代谢综合征、痛风、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、肥胖等代谢性疾病的核心致病因素和共同的病理基础。而高胰岛素血症、高血糖、高血脂、肥胖会进一步加重胰岛素抵抗，形成恶性循环。

临床如何判定胰岛素抵抗？

尽管临床医生对胰岛素抵抗已达成共识，但对于胰岛素抵抗的定义和诊断仍未找到一个很好的判断方法和诊断标准，所以临床上对高胰岛素血症和胰岛素抵抗的判断仍有偏差。

1、空腹胰岛素水平

临床上往往以空腹胰岛素水平的测定来初略判断有无胰岛素抵抗。而空腹胰岛素测得的是血浆总胰岛素水平，个体差异较大，且往往不能反映内源性胰岛素的真实水平，药物和外源性胰岛素对其结果的影响都会干扰临床医生的正确判断，所以临床上有时要测定真胰岛素水平和胰岛素原水平，并可结合C肽水平来判断胰岛素抵抗的程度。

2、餐后胰岛素水平

正常人的胰岛素分泌能力在性别、年龄和种族间相差较大，所以没有一个明确的诊断标准，一般情况下，国人的空腹胰岛素的正常值介于5～25之间，餐后胰岛素的正常值介于25～150之间，如果超过了正常值的2～5倍，多认为患者具有胰岛素抵抗。

3、葡萄糖耐量胰岛素释放曲线

葡萄糖耐量胰岛素释放曲线是判断胰岛素抵抗的一种较为准确的方法，并可以根据患者的胰岛素分泌特征来判断其胰岛素分泌相的改变，在临床上常用于糖尿病患者的筛查和胰岛素分泌的鉴别诊断。

4、其他测定方法

临床上常用HOMA-IR指数来判断胰岛素抵抗的程度，但也存在着一定的局限性，只能作为参考。胰岛素钳夹技术及微小模型法是目前公认的检测胰岛素抵抗的方法，并被认为是检测胰岛素敏感性的金标准，但由于过于复杂和昂贵难以在临床推广。

临床上一些特殊的胰岛素抵抗：

A型胰岛素抵抗综合征：是一种由于基因突变导致细胞膜上的胰岛素受体变异，进而导致极度胰岛素抵抗状态。患者表现为严重的高胰岛素血症、可伴高雄激素血症。多数患者合并黑棘皮病及多毛症，女性可伴有闭经、阴蒂及阴唇肥大、多囊卵巢等，目前尚缺乏明确有效的治疗方法。

B型胰岛素抵抗综合征：是多克隆IgG抗体作用于胰岛素受体而导致的，这些抗体阻断胰岛素与受体的结合，引起血糖升高和高胰岛素血症，是糖尿病合并严重胰岛素抵抗的一种罕见病因，常与其他自身免疫性疾病合并存在。值得注意的是，这一疾病常出现低血糖，尤其是在空腹情况下，目前尚缺乏明确有效的治疗方法。

胰岛素自身免疫综合征（IAS）：被认为继胰岛素瘤和胰腺外巨大肿瘤后引起自发性低血糖的第三大原因，目前认为IAS是在遗传免疫缺陷基础上加某种诱因而起病。IAS的临床特征：（1）典型或较严重自发性低血糖临床表现。（2）发作时血糖明显低下。（3）常合并有Graves病、系统性红斑狼疮（SLE）、黑棘皮病等自身免疫性疾病。（4）从未使用外源性胰岛素，但血中存在高滴度胰岛素抗体(IAA)。（5）血中胰岛素及C-肽水平显著升高。

胰岛素抵抗的治疗

临床上治疗胰岛素抵抗的目的是提高胰岛素敏感性从而降低血糖水平，治疗的最佳结果是血糖降低而胰岛素作用增强，从而最大限度的保护β细胞功能。一般原发性或遗传性胰岛素抵抗尚无行之有效的治疗方法,而对于由代谢异常引起的胰岛素抵抗，如肥胖、非酒精性脂肪肝等，控制代谢紊乱和减重会明显改善胰岛素抵抗的程度；对于胰岛素抵抗引起的代谢异常，如糖尿病、高血压、高血脂、出生低体重儿或存在宫内营养不良史的人群，改善胰岛素抵抗是行之有效的治疗方法之一。

胰岛素抵抗是一个非常复杂的概念，原因众多、表现各异，有特异性（如遗传因素和先天因素等）和非特异性（胰岛素原的及胰岛素抗体的产生），有受体前和受体后的因素，所以对已表现为胰岛素抵抗的人群，在临床上的处理也要因人而异，因病而异，应根据不同的类型采取不同的方法减轻导致或加重胰岛素抵抗的因素，同时对个体所具有的代谢综合征不同组分进行个体化治疗，而不是单一不变的治疗。

1、改变生活方式，控制饮食，加强运动，减重

减重和合理运动是最有效、最安全的提高胰岛素敏感性的方法。减重要做到持之以恒，循序渐进，避免暴减暴增。虽然体重和胰岛素抵抗程度不成正比，但对于超重和肥胖患者，减重5%～7%就会达到很好的改善胰岛素抵抗的效果。适当的有氧运动、乐观的生活态度、良好的生活方式也是改善胰岛素抵抗的有效手段。即使对于先天和遗传因素引起的胰岛素抵抗，减重和运动也具有良好的改善作用。

饮食调整强调合理的营养搭配和充足的营养支持。动物实验及临床研究表明饮食中适当补充三价铬及含铬的化合物和微量元素钒可改善糖耐量、降血脂、改善组织对胰岛素的敏感性，但机制尚有争论。同时国外研究发现，咖啡、茶叶和高纤维素饮食均有助于增进胰岛素敏感性，而饱和脂肪酸、反式脂肪酸、添加剂、高碳酸饮料、浓缩果汁及精蛋白饮食均可加重胰岛素抵抗的发生和发展。

2、改善胰岛素抵抗的药物

噻唑烷二酮类是目前机制明确的改善胰岛素抵抗的药物；二甲双胍、DPP-4等药物也有一定的提高胰岛素敏感性的作用，是以胰岛素抵抗为主的尤其是肥胖患者的首选药物，同时对于伴有脂肪肝的患者也有一定的改善作用；传统药物黄连素及水飞蓟素等也有研究证实有良好的提高胰岛素敏感性的作用，可在临床适当选用；而 GLP-1类似物具有降糖、减重的双重作用，可从多个靶点增加胰岛素敏感性。但临床糖尿病的治疗强调个体化治疗，要根据患者的年龄、病程、心脑血管及器官功能情况合理选用药物，以期达到最佳的治疗效果，同时应注意用药安全。

3、控制代谢紊乱

糖脂代谢紊乱、高血压和胰岛素抵抗明显相关、互为因果、互相影响，若不加以控制，会导致恶性循环，进一步加重胰岛素抵抗。因此纠正糖脂代谢紊乱、控制血压也是改善胰岛素抵抗的关键环节。

脂代谢紊乱如高甘油三酯和高游离脂肪酸血症等可进一步加重胰岛素抵抗。应用调脂药物如烟酸类、腺苷A1受体激动剂、贝特类等改善脂代谢的药物可以减轻胰岛素抵抗，他汀类降脂药可降低血脂，预防动脉粥样硬化的发生，改善心脑血管结局，但对糖代谢及胰岛素抵抗的影响仍存争议。

高血压患者常伴有胰岛素抵抗，所以在选择降压药物时要有所侧重。常见的降压药物如利尿剂和β受体阻滞剂会加重胰岛素抵抗，对糖代谢有不良影响，应避免长期大剂量应用。钙拮抗剂只有持续作用的缓释剂型才有胰岛素增敏作用，速效类因能迅速扩张血管引起反射性交感神经兴奋，大量释放儿茶酚胺，导致胰岛素敏感性下降，所以不宜使用。α受体阻滞剂（如哌唑嗪）、血管紧张素转换酶抑制剂(如卡托普利)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可在降血压同时轻度改善胰岛素抵抗，可做为糖尿病高血压患者的首选药物。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.03.007