细胞自噬：糖尿病发生发展中的积极参与者

张琼，黄晓飞，翟文海，杨德远

细胞自噬：糖尿病发生发展中的积极参与者

张琼，黄晓飞△，翟文海，杨德远

糖尿病病因复杂，涉及自身免疫、环境及遗传等多种因素。细胞自噬是一种细胞内分解代谢过程，在维持胰岛细胞内环境稳态中发挥重要作用。自噬通过参与内质网应激、线粒体功能障碍以及炎症反应等过程，影响糖尿病的发生发展。本文就糖尿病中自噬和内质网应激、线粒体功能障碍以及炎症的相互作用作一综述，旨在探讨糖尿病的发病机制，寻找防治糖尿病的新策略。

自噬；糖尿病；内质网应激；线粒体功能障碍；炎症

近年来糖尿病的全球发病率不断增长，长期高血糖状态可引起神经及血管病变等多种并发症，严重影响患者的生活质量。目前研究认为1型糖尿病的病因主要是淋巴细胞浸润或胰岛炎症，2型糖尿病则主要是因为胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌缺陷［1］。细胞自噬是一种高度保守的分解代谢途径，是真核细胞特有的生命现象。在应激状态下（如饥饿、肿瘤等），自噬依赖溶酶体降解细胞内老化或受损的细胞器和蛋白质，其降解产物用于维持新陈代谢及分子合成，保护细胞免受损害［2-3］。同时，自噬可维护胰腺β细胞的结构和功能，保证胰岛素的正常分泌，自噬的变化与胰腺β细胞的消长密切相关［4］。既往研究发现，内质网应激、线粒体功能障碍及炎症反应在糖尿病的发生、发展中起重要作用，而自噬与上述异常代谢过程紧密相关［5-6］。基于此，笔者对糖尿病发生发展过程中自噬和内质网应激、线粒体功能障碍以及炎症的相互作用作一综述，旨在探讨糖尿病的发病机制，寻找防治糖尿病的新策略。

1 细胞自噬与内质网应激

内质网是交织分布于细胞质内的精细膜管道系统，主要参与蛋白质分子的合成与运输，糖类与脂类的合成及解毒，维持钙离子稳定等生理过程［7］。内质网应激与细胞损伤及凋亡直接相关，主要表现为内质网腔内错误折叠蛋白质、未折叠蛋白质聚集，钙离子平衡紊乱等。未折叠或错误折叠的蛋白质持续在内质网管腔中聚集，可引发未折叠蛋白反应（unfolde protein response，URP），最终导致细胞凋亡［8］。胰岛β细胞内质网高度发达，蛋白质合成与分泌旺盛，极易发生内质网应激。研究表明，内质网应激与糖尿病的发病机制及其并发症密切相关［9-10］。

糖尿病患者的不良生活习惯及遗传等因素可破坏胰岛素原的折叠效应，导致胰岛β细胞的内质网应激和细胞凋亡，加重糖尿病病情［9］。细胞自噬可通过清除错误的折叠蛋白和受损细胞器以帮助β细胞适应这些应激。Bachar-Wikstrom等［11］利用雷帕霉素作用于因内质网应激致糖尿病的Akita小鼠，发现胰岛素含量明显增加、β细胞凋亡率下降；进一步研究发现通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian Target Rapamycin，mTOR），可促使自噬体形成和自噬-溶酶体的融合，增强β细胞自噬，缓解内质网应激和细胞凋亡。反之，如果自噬作用受到抑制，是否会加剧内质网应激及细胞凋

亡？Su等［6］发现血脂增高可激活mTOR信号通路，抑制自噬，进一步加剧内质网应激。Quan等［5］通过敲除β细胞特异性自噬相关基因Atg7，建立自噬缺陷小鼠模型，小鼠出现β细胞数量减少、胰岛素含量降低及糖耐量减低等特征，最终发展为高糖血症，提示胰岛细胞的生理学功能障碍与自噬缺陷密切相关，进一步电镜分析胰岛β细胞超微结构，发现线粒体和内质网明显肿胀。总之，适度的自噬可以保护细胞免受伤害，而自噬缺乏或自噬过度可促使细胞凋亡。

2 细胞自噬与线粒体功能障碍

线粒体是真核生物进行氧化代谢的部位，为细胞生长提供必需的三磷酸腺苷（ATP），有细胞“动力工厂”之称。线粒体氧化磷酸化过程中产生的超氧化物等活性氧（ROS）可引起氧化应激反应，导致线粒体功能衰退。线粒体对各种损伤极为敏感，主要表现为线粒体肿胀，衰亡或损伤的线粒体最终由溶酶体酶降解、消化。糖尿病患者由于机体抗氧化功能失调，导致由氧化应激介导的细胞损伤加重，线粒体功能失调。ROS水平升高激活自噬，自噬通过清除损伤的细胞器或蛋白质，降低ROS对细胞的毒性伤害，保护细胞，而这种降解和清除行为可使ROS进一步聚集，可能促使胰岛素抵抗的发生，包括导致心血管系统、肾脏和神经系统的损伤［12］。

研究发现，长期的高血糖和高血脂可促使心肌细胞和血管内皮细胞氧化应激增强，线粒体损伤加重，ROS产生增多［13］。减少自噬能否减少糖尿病心肌病的发生，值得商榷。Beclin1是重要的自噬调节分子，Xu等［14］发现在Beclin1或Atg16基因缺陷小鼠中，心肌细胞自噬减弱，氧化应激水平降低，心脏功能改善；相反，过表达Beclin1可使自噬现象部分或完全恢复，导致心肌损伤加重。Kobayshi等［15］发现糖尿病心血管损伤时，mTOR信号通路激活抑制了细胞自噬，从而保护高糖诱导的心肌细胞损伤。然而，He等［16］认为糖尿病心血管病变时，可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），促使Bcl-2与Beclin1解离，有利于增强自噬，保护受损的心肌细胞。Xie等［17］认为糖尿病心肌病是由于AMPK的活性降低，细胞自噬减弱所致。因此，糖尿病患者心血管功能受损时，自噬水平如何调节，激活自噬是否有利于细胞存活目前仍存在争议，但可以肯定的是自噬在糖尿病心脏病理过程中发挥了重要作用，适度自噬有利于ROS及受损细胞器的清除。持续高血糖状态下，ROS的集聚超过自噬的代偿极限时，反而使线粒体过度肿胀，启动细胞自噬性死亡。有学者认为与2型糖尿病相比，1型糖尿病由于氧化应激诱导的心脏损伤与自噬异常关系更为密切［18］。

3 细胞自噬与炎症反应

炎症与1型糖尿病等代谢性疾病密切相关已得到证实。有研究发现，慢性组织炎症同时也是2型糖尿病的一个重要危险因素［19］。高血糖能够刺激胰岛细胞激活NOD-样受体（NLR）家族成员炎症因子NLRP3，NLRP3进一步活化Caspase1、白细胞介素（IL）-1β和IL-18等细胞因子，引发炎症反应［20］。肥胖症和糖尿病都涉及胰岛素抵抗，且肥胖症被认为是慢性的低度全身性炎症，推测胰岛素抵抗与慢性炎症长期浸润也有关联。

自噬作为炎症过程中的调控器，已经受到越来越多的关注。适度自噬可防止炎症小体的活化和炎症反应的激活，而自噬缺失将导致机体炎症加剧［21］。当自噬受到抑制时，有害产物聚集所产生的内毒素可诱导细胞因子增多和趋化因子表达。有报道显示小鼠下丘脑自噬缺失可导致炎症反应和肥胖［22］。相反，通过抑制mTOR或活化AMPK来激活自噬，炎症反应可得到缓解［23-24］。Marselli等［25］发现在炎症环境下进行酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（格列卫）干预，可抑制胰岛β细胞凋亡，诱导自噬。目前，对于自噬在胰岛细胞炎症过程中的作用尚无明确定论，促进自噬一定程度上可减缓由炎症介导的细胞毒性效应。同时，炎症反应与内质网应激及氧化应激信号通路也有密切关联。因此，有效诱导自噬，控制炎症过程的进一步发生，从而抑制代谢性相关疾病的进展将是一个潜在的治疗靶点。

4 结语

自噬在调节细胞免疫，抵御外界病原微生物侵袭，维护细胞稳态方面发挥了重要作用［26］。在不同的生理、病理状态下，细胞自噬所扮演的角色各有不同［4］。随着年龄的增长，代谢性疾病与老年性疾病发病率逐年上升，而自噬的分解代谢效率下降，机体自我保护能力逐渐降低［27］。糖尿病作为发病率逐年上升并逐渐年轻化的代谢性疾病，需要深入探讨其发病机制和病理生理学变化。自噬在糖尿病的发生发展过程中，与其他生物学行为有着紧密联系，若通过药物干预，适度诱导或控制自噬，可能会成为治疗糖尿病的新靶点。

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（2015-03-05收稿 2015-04-20修回）

（本文编辑 胡小宁）

Autophagy:an active participant in the development of diabetes

ZHANG Qiong，HUANG Xiaofei△，ZHAI Wenhai，YANG Deyuan
Medical College of China Three Gorges University，Yichang 443002，China△

The pathogenesis of diabetes is complicated by several factors including autoimmunity，environment，heredity，and etc.Autophagy is a kind of intracellular biodegradation processes，which plays an important role in intracellular homeostasis of islet cells.In diabetes，autophagy is involved in the endoplasmic reticulum stress，mitochondrial dysfunction and inflammatory，and it affects the development of the disease.In this paper，we reviewed the interactions of autophagy with endoplasmic reticulum stress and mitochondrial dysfunction with inflammation in diabetes in order to investigate the pathogenesis of diabetes，to find new strategies for prevention or treatment of diabetes.

autophagy；diabetes mellitus；endoplasmic reticulum stress；mitochondrial dysfunction；inflammation

R587.1

A DOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.12.034

，334（6059）:1086-1090.

10.1126/science.1209235.

湖北省自然科学基金资助项目（2011CDC013）；宜昌市医疗卫生科技项目（A14301-38）

湖北宜昌，三峡大学医学院（邮编443002）

张琼（1979），女，硕士，主要从事代谢疾病中药药理研究

△通讯作者E-mail:hxiaofei@ctgu.edu.cn