糖尿病视网膜病变联合玻璃体腔药物注射治疗新进展

陈世久(综述)，秦　梅(审校)

(蚌埠医学院第一附属医院眼科，安徽 蚌埠 233000)

糖尿病视网膜病变联合玻璃体腔药物注射治疗新进展

陈世久△(综述)，秦梅※(审校)

(蚌埠医学院第一附属医院眼科，安徽 蚌埠 233000)

摘要：随着人们生活水平提高，糖尿病患者日益增多，糖尿病视网膜病变(DR)发病率也越来越高。以往对于DR通常单独采用激光光凝治疗，治疗效果较好，但并不能有效提高患者的视力。随着近年来药物应用的新发展，抗血管内皮生长因子和其他相关药物，如曲安奈德等已被应用于DR的治疗，并且取得良好的疗效。该文对近几年国内外对DR玻璃体腔药物注射治疗的最新进展予以综述。

关键词：糖尿病视网膜病变；抗血管内皮生长因子药物；药物安全性；曲安奈德

当前糖尿病的发病率逐年提高，据相关研究预测到2030年将会有4.39亿糖尿病患者[1]，这些糖尿病患者都有罹患糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)的风险。糖尿病患者由于代谢紊乱引起视网膜缺血、缺氧，从而诱导血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)基因转录。VEGF是眼内新生血管形成的主要刺激因子，在一系列体内、体外模型研究中均已证明VEGF是一种内皮细胞特异性有丝分裂原和血管生长诱导剂[2]，它通过增加紧密连接蛋白的磷酸化来增加视网膜血管渗透性。DR患者通常行眼底激光治疗,但激光为有创性，改善视力作用局限。抗VEGF药物的应用为眼内新生血管性疾病的治疗开辟了新的思路，玻璃体内注射各种抗VEGF药物治疗眼内新生血管性疾病在世界范围内被广泛应用。除抗VEGF药物外，曲安奈德也常被用于糖尿病性黄斑水肿的治疗。现就DR联合玻璃体腔药物注射治疗的新进展予以综述。

1抗VEGF药物临床应用

目前临床上已有4种抗VEGF药物被应用于DR的治疗，分别是哌加他尼钠(Macugen®，Eyetech，NY，U S A)、Aflibercept(阿柏西普Eylea)、(药品名Bevacizumab) 和雷珠单抗(药品Ranibizumab)。

1.1哌加他尼钠哌加他尼钠[3](Macugen®，Eyetech，NY，USA)是针对VEGF-165异构体的适配体。哌加他尼钠是核糖核酸适配体的化合物,可以和VEGF-165结合，抑制其活性，是第一种由食品和药品管理局批准用于治疗脉络膜新生血管(CNV)的抗VEGF药物[4]。虽然对哌加他尼钠的研究大多数还是集中在治疗老年性黄斑变性的经验上,但目前哌加他尼钠也被试验性地用于DR的治疗上。Cunningham[5]使用哌加他尼钠治疗糖尿病性黄斑水肿的第二阶段双盲试验结果表明患者视力明显改善,视网膜厚度也变薄，在36周随访中发现几乎不需要额外的激光光凝治疗。Gonzalez等[6]于玻璃体腔内注射0.3 mg哌加他尼钠，通过随访发现90%被治疗者在注射哌加他尼钠的3周内出现视网膜新生血管的消退。

1.2AfliberceptAflibercept(阿柏西普Eylea)又叫做VEGF Trap-Eye，是一种重组融合蛋白，由VEGF受体1和受体2构成，允许其与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子结合[7]。目前Aflibercept已被美国FDA批准用于临床。VEGF-A可诱导视网膜内皮细胞通透性升高，从而导致糖尿病性黄斑水肿。Aflibercept不但能紧密结合VEGF-A，而且还能识别胎盘生长因子。研究表明,Aflibercept在≤25 mg/L的治疗浓度时就可以恢复VEGF-A干扰屏障的功能，即使更高的浓度也没有影响正常屏障的功能[8]。利用Aflibercept治疗糖尿病眼病的第一阶段研究表明单次玻璃体腔内注射Aflibercept可显著改善视力，并减轻黄斑水肿。第二阶段临床随机试验中，在24周时间内玻璃体腔注射Aflibercept与黄斑水肿的单纯激光治疗相比，璃体腔注射Aflibercept可以获得更好的平均视力结果和更大的降低视网膜厚度[9]。

1.3贝伐单抗贝伐单抗是一种人源化的重组单克隆IgG抗体,能结合和阻断VEGF受体所有亚型,抑制内皮细胞增生及新生血管形成。目前贝伐单抗已被美国FDA批准为转移性结肠癌的辅助用药，但尚未批准用于眼部疾病[10]。Couturier等[11]通过对45例(61只眼)术前或术中玻璃体内注射贝伐单抗的DR患者进行平均20.3个月的跟踪随访,发现患者视力从术前的+1.7logMAR(最小分辨角的对数值)提高到术后的+0.8logMAR(P<0.01)，视力提高主要集中于早期病变患者，晚期严重病变患者视力未得到明显提高，这说明玻璃体切割术联合抗VEGF药物玻璃体腔内注射疗法可以有利于DR患者的视力恢复，但对于病变严重的患者效果不显著。

Zhao等[12]检索玻璃体切割术伴或不伴贝伐单抗预处理治疗严重或复杂的DR随机对照试验的相关文献，并对术中并发症和术后效果进行Meta分析，确定6个随机对照试验和一项对比研究用于比较单纯玻璃体切割术(142只眼)与玻璃体切割术伴贝伐单抗预处理组(139只眼)。结果发现玻璃体切割术伴贝伐单抗预处理组术中出血的发生率和眼内电凝的频率明显低于单纯玻璃体切割术组 (P<0.01)。贝伐单抗预处理组较对照组的手术时间显著缩短，术后复发性玻璃体积血的发生率明显降低(P<0.05)，最佳矫正视力显著提高(P<0.01)，其他并发症包括视网膜脱离、二次手术率差异亦有统计学意义。这项研究表明，玻璃体切割术联合贝伐单抗预处理对严重DR可取得较好的临床效果，并有利于手术医师的操作，减少术中和术后并发症。

1.4雷珠单抗雷珠单抗已被美国FDA批准用于眼科临床，主要拮抗VEGF165、VEGF121和VEGF110,具有显著抑制新生血管形成及降低血管通透性的作用。

魏谭伟等[13]对确诊的98例136眼黄斑囊样水肿患者，随机分为玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光光凝组和单纯激光光凝组，并且两组患者的黄斑水肿无明显差别。通过对比治疗前后视力及眼底变化，经统计学分析得出联合组视力较单纯光凝组得到显著提高，黄斑水肿吸收也加快(P<0.05)，说明玻璃体腔内注射雷珠单抗联合光凝可促进黄斑水肿的吸收，从而使患者视力得到改善。

Massin等[14]对糖尿病性黄斑水肿患者进行了为期1年的临床观察发现在应用玻璃体腔注射雷珠单抗 0.3～1.0 mg后，治疗组的最佳矫正视力提高了(10.3±9.1)个字母，对照组下降了(1.4±14.2)个字母，黄斑中心凹视网膜厚度治疗组下降了(194.2±135.1) μm，对照组下降了(48.4±153.4) μm，结果表明玻璃体腔注射雷珠单抗可以减轻DR患者的黄斑水肿。李秀娟[15]通过对复玻璃体内注射雷珠单抗治疗糖尿病性黄斑水肿的患者进行为期6~12个月的随访,发现重复玻璃体内注射雷珠单抗能明显减轻血管渗漏及水肿程度，改善视力。

2抗VEGF药物的安全性

虽然贝伐单抗目前没有被美国FDA批准用于玻璃体腔注射，但已有研究表明，玻璃体腔注射0.75～2.5 mg的贝伐单抗无显著眼毒性[16]。另有通过对1173例玻璃体腔注射贝伐单抗的患者进行为期12个的跟踪随访发现了以下不良事件：7例急性血压升高，6例脑卒中，5例心肌梗死，5例死亡，7例眼内炎，7例牵拉性视网膜脱离，4例葡萄膜炎[17]。Mason等[18]对5233例玻璃体内注射贝伐单抗治疗的患者进行回顾性研究，结果仅发现1例急性眼内炎。

雷珠单抗已被FDA批准用于眼科临床，对其安全性有众多学者进行了研究。范聪[19]在培养液中加入不同浓度雷珠单抗体外培养新鲜猪眼球视乳头附近视网膜、脉络膜、巩膜组织，培养12、24、48 h后，猪眼视网膜在雷珠单抗为0.125 g/L时未见明显异常，但经0.25 g/L、1.25 g/L的雷珠单抗培养后，神经节细胞、感光细胞受损，提示低浓度雷珠单抗相对安全，高浓度雷珠单抗可能会导致视网膜损伤。因此,在临床应用雷珠单抗时应适当控制其剂量和使用频率。对于这两种药物全身不良反应差异性，一项随机临床试验表明玻璃体腔内注射雷珠单抗和贝伐单抗的全身性不良反应无差异[20]。

3抗VEGF药物作用的差异性

对于贝伐单抗与雷珠单抗对DR治疗是否有差异性，已有学者进行相关研究。Shah和Delpriore[21]回顾性分析了接受玻璃体内注射抗VEGF 药物316例患者(其中雷珠单抗202例,贝伐单抗114例),结果显示雷珠单抗注射组患者的黄斑中心凹厚度由治疗前(278±84) μm下降到治疗后(227±80) μm,黄斑水肿体积由治疗前(7.22±0.96) mm3下降至治疗后(6.69±0.74) mm3。贝伐单抗注射组患者黄斑中心凹厚度由治疗前(288±94) μm下降到治疗后(220±55) μm,黄斑水肿体积由治疗前(7.36±1.08) mm3下降至治疗后(6.50±0.42) mm3,雷珠单抗平均药效持续时间为(74.0±19.1) d,而贝伐单抗为(101.8±16.6) d。

Valmaggia等[22]观察了接受贝伐单抗治疗的324只眼及接受雷珠单抗治疗的348只眼,贝伐单抗 (1.25 g/0.05 L) 每6周注射1次,雷珠单抗(0.05 g/0.05 L) 每4周注射1次。完成贝伐单抗注射的319只眼在第3.3次注射时视力平均提高了5.1个ETDRS表字母,完成雷珠单抗注射的226眼在第3.4次注射时视力平均提高6.4个ETDRS字母。

金鑫等[23]采用MTT比色法研究相同浓度贝伐单抗与雷珠单抗对人脐静脉血管内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)增殖作用的差异，结果表明贝伐单抗与雷珠单抗均可以抑制HUVEC增殖和迁移，其抑制作用随着药物浓度增加而增强；相同浓度贝伐单抗与雷珠单抗抑制HUVEC增殖和迁移差异无统计学意义。Ford等[24]通过对5个随机对照试验的随访6～12个月，一个共同对照组(多次激光治疗)被包含在间接对照中，结果表明贝伐单抗与雷珠单抗的有效性的差异无统计学意义，但是扩大可信区间不能排除两种药物之间疗效的差异。

4其他非抗VEGF药物

曲安奈德也可用于治疗糖尿病性黄斑水肿。其作用机制是抑制炎性介质释放，维持毛细血管通透性，减轻血-视网膜屏障破坏，从而减少渗出，发挥抗感染、抗血管形成作用[25]。

周静等[26]回顾分析34例(34只眼)确诊为黄斑水肿的患者，按就诊先后分为注射曲安奈德4 mg和2 mg组，经过12周随访发现玻璃体腔注射曲安奈德后黄斑水肿得到明显改善，低剂量曲安奈德安全性相对更好。aric等[27]前瞻性研究32例(32只眼)弥漫性糖尿病性黄斑水肿患者，在无菌条件下单独注射不同剂量曲安奈德，并连续6个月应用5%马来酸噻吗洛尔和乙酰唑胺眼药水点眼，通过对术后5 d，第1、3、6个月的随访结果表明所有患者的眼压在6个月内无显著改变，最佳矫正远视力和黄斑水肿较术前明显好转，特别是术后1个月时达到最佳治疗效果。黄斑水肿减轻与曲安奈德剂量轻微相关，尤其是在黄斑中央1 mm直径范围内，但差异无统计学意义。这表明玻璃体腔注射曲安奈德是用于治疗糖尿病性黄斑水肿的一种廉价有效的方法，其治疗效果并不存在剂量依赖性，至少在10～32 mg的剂量范围是相对安全。

对曲安奈德联合激光光凝治疗黄斑水肿也有相关研究。Cho等[28]对74例(86只眼)弥漫性黄斑水肿患者随机分为两组：一组为单独玻璃体腔注射曲安奈德(38只眼)，另一组为曲安奈德注射联合黄斑激光光凝(48只眼)，在3年的随访发现曲安奈德注射联合黄斑激光光凝比单独注射曲安奈德可以更有效地减轻黄斑水肿，且有更低的复发率。

5结语

综上所述，与以往单独应用激光光凝治疗相比，抗VEGF药物和曲安奈德等药物应用于玻璃体腔注射可以有效发挥抗感染、抗新生血管，减少局部渗出的作用，阻止病情进一步发展，并能提高患者视力。随着抗VEGF药物和曲安奈德等药物在临床单独或联合激光光凝应用，越来越多的DR患者可以得到有效治疗，但其安全性和有效性还需进一步临床和基础实验研究进行明确。

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Recent Progress in Intravitreal Injection of Drug for Diabetic RetinopathyCHENShi-jiu，QINMei.(DepartmentofOphthalmology，theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollage,Bengbu233000,China)

Abstract：Now there are more and more people suffering from diabetic retinopathy(DR) along with the increase of diabetic patients.Laser photocoagulation therapy was usually used to treat DR alone，which had good therapeutic effect,but could not improve the patient′s vision.With the development of the drug application,the anti-vascular endothelial growth factor drugs and other related drugs have been used to treat DR,and they have already achieved good curative effect.Here is to make a review of the new progress in intravitreal injection of drug for.

Key words：Diabetic retinopathy; Anti-vascular endothelial growth factor drug; Drug safety； Triamcinolone acetonide

收稿日期：2014-10-27修回日期：2015-01-05编辑:薛惠文

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.043

中图分类号:R774.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3188-04