妊娠期糖尿病相关机制的研究进展

姚　兰(综述)，蒋成霞※,徐　勇(审校)

(1.宜宾市第二人民医院内分泌科，四川 宜宾 644000； 2.泸州医学院附属医院内分泌科，四川 泸州 644600)

妊娠期糖尿病相关机制的研究进展

姚兰1(综述)，蒋成霞1※,徐勇2(审校)

(1.宜宾市第二人民医院内分泌科，四川 宜宾 644000； 2.泸州医学院附属医院内分泌科，四川 泸州 644600)

摘要：造血干细胞表达同源盒基因、T细胞因子7L2基因、丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶11基因、脂联素启动子基因及巨噬细胞迁移抑制因子基因等遗传多态性与妊娠期糖尿病(GDM)的发生密切相关；腺苷受体的高表达及脂溶性维生素D缺乏也与GDM相关。GDM引起胎盘线粒体DNA拷贝数下降和DNA氧化损伤，并使胎盘的微血管内皮功能发生障碍，导致不良围生期结果。钙蛋白酶10基因与2型糖尿病相关，但与妊娠期糖尿病没有联系，表明基因只是糖尿病可能发生的基础，表观遗传修饰也发挥重要作用。

关键词：妊娠期糖尿病；2型糖尿病；基因

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠过程中发生的任何程度的糖耐量异常，是临床常见的妊娠合并症之一；如果不能恰当诊治GDM，可危及母婴双方的健康。宫内暴露于高血糖的胎儿，不仅增加了出生体质量过大的风险，出生后还可继续发展为儿童期及成年后肥胖，同时也面临更高的糖尿病风险。GDM是孕妇产后发生2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的一个征兆，实际上多数GDM患者会在5年内发展成T2DM。目前大部分研究发现[1-2],T2DM与GDM发病机制类似，都是内在遗传基因及外部环境因素协同作用的结局。有T2DM家族史的妊娠妇女发生GDM的风险明显增大[1]，GDM妇女产后发生T2DM的风险也显著升高(RR=7.43)[2]，均提示GDM和T2DM有相似的遗传基因背景。现就GDM相关机制的研究进展作一综述。

1Wnt信号转导通路方面

研究证实[3-4]，部分T2DM易患基因，如造血干细胞表达同源盒(hematopoietically expressed homeobox，HHEX)基因位于人类第10号染色体q23.33长270 kb的连锁不平衡区，这些基因增加了GDM的发病风险。HHEX基因包括3个片段：胰岛素降解酶基因、驱动蛋白家族成员11基因和HHEX基因。Sladek等[5]发现，该区域在T2DM发病机制中起关键作用，HHEX基因的3′端是基因变异位点，其中包括rs1111875位点G/A单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)。随后，多项研究证实了基因rs1111875位点G/A多态性与T2DM发病密切相关[6-8]。Cho等[3]和Lauenborg等[4]进一步研究发现，HHEX基因rs1111875 SNPs增加了GDM的发病风险。由于在胚胎中胰腺胚芽和成熟的胰腺中均高表达该基因编码的转录因子，该基因产物在参与Wnt信号转导通路的同时，还调节胰腺β细胞的生长及功能[9-10]。研究证实，敲除该基因后，明显影响内胚层上皮细胞的增殖，最后损害胰腺胚芽的发生与形态。因此，HHEX基因SNPs可能减少了胰腺激素(如胰岛素)的分泌量。据此推断，携带GG基因型可能导致胰岛β细胞功能损害，减少了胰岛素的分泌，诱发糖尿病的产生。

同样，T细胞因子7L2(T cell factor 7L2，TCF7L2)基因位于第10号染色体q25.3，表达产物是T细胞转录因子4，属于T细胞因子/淋巴细胞增强子结合因子之一，T细胞因子/淋巴细胞增强子结合因子和β连环蛋白形成的异二聚体是Wnt信号途径的主要组成部分。TCF7L2基因是通过Wnt信号途径来阻止胰升血糖素原基因在肠内分泌细胞的表达，从而在维持血浆葡萄糖的稳态中起重要作用。既往研究发现，TCF7L2基因5个SNPs：rs12255372、rs7903146、rs7901695、rs11196205、rs7895340与糖尿病有关，其中rs12255372、rs7903146与T2DM显著相关。而荟萃分析表明，转录因子TCF7L2 rs7903146位点的遗传多态性与GDM的风险增加有关，显示GDM与T2DM遗传易患性相似[11]。

2膜受体方面

Hayes等[12]进行了妊娠期血糖代谢的全基因组关联研究，共入组4437名孕妇，包括欧洲人(n=1367)、泰国人(n= 1178)、加勒比黑人(n=1075)和西班牙裔血统(n=817),并发现两个新的全基因组，即核苷酸结合己糖激酶转移酶基因1和淀粉样β分泌酶2(beta site APP cleaving enzyme 2，BACE2)与怀孕期间血糖升高显著相关。核苷酸结合己糖激酶转移酶1位于10q21.3，目前已知与糖酵解途径有关，具体机制有待进一步研究。谢建和刘胜春[13]研究显示，BACE2表达于人体胰腺中的胰岛和胰岛素瘤中；免疫组织化学双染发现BACE2和胰岛素淀粉样多肽在胰岛中表达部位(即 β细胞)相同，由此认为BACE2可能与T2DM的淀粉样蛋白沉积相关。已经发现位于细胞膜表面蛋白质Tmen27能够增加小鼠体内胰岛聚集。如果敲除Tmen27基因，该蛋白质完全失活。反之，可增加Tmen27蛋白水平，结果有利于促进β细胞的生长。而酶蛋白BACE2也像Tmen27一样锚定在胰岛β细胞的表面；工作人员用缺失BACE2基因的小鼠研究发现，与正常小鼠相比，缺失BACE2的小鼠胰岛体积更大，胰岛中胰岛细胞数量增多，能更好地清除血液中多余的葡萄糖。反之,BACE2基因表达可能抑制β细胞的功能，使血糖升高[14]。

Wojcik等[15]研究显示，腺苷受体基因的高表达与高血糖及GDM的发生密切相关。其中白细胞腺苷受体的高表达尤为明显,并伴随着复杂的变化，如糖尿病相关基因的表达,碳水化合物及脂质代谢出现紊乱，引起氧化应激和炎症。另外，国内研究显示[16]，褪黑素受体1A和褪黑素受体1B基因的遗传变异与我国汉族女性的GDM密切相关，主要引起胰岛素抵抗。

3脂肪代谢方面

脂联素是20世纪末发现的一种由成熟脂肪细胞分泌的内源性生物活性多肽，属于胰岛素增敏激素，能增加胰岛素敏感性及心血管保护作用；主要由氨基末端的分泌信号序列(aa1-18)、一段特异序列(aa19-41)、一组胶原重复序列(aa42-107)、一段球状序列(aa108-244)组成。其中球状区和肿瘤坏死因子α的结构相似，是脂联素生物活性的关键部位。全基因组研究发现[17]，脂联素基因定位于染色体3q27，而该区域同时存在T2DM的易患位点，因此本区域内SNPs越来越成为当今研究的热点。人脂联素基因长约17 kb，有研究表明脂联素基因启动子区-11391G/A、-11377C/G基因变异直接影响血中脂联素水平，通过酶联免疫吸附法研究发现，低血浆脂联素水平与肥胖、T2DM相关[18]。国内研究结果表明[19]，脂联素SNP 11377C/G位点与西安地区汉族人群中T2DM无明显相关性，且11391G/A在研究人群中未发现突变。但最近Beltcheva等[20]的研究提示，脂联素启动子基因SNPs rs266729与GDM相关。小G等位基因似乎能减少GDM的发生，这种效应可能与妊娠期间脂联素转录上调有关。同样，Lappas[21]的研究显示，孕妇肥胖或发生GDM与脂肪组织脂代谢异常相关,提示脂类代谢相关基因的异常表达在这些疾病的发病机制中发挥作用。另有研究显示[22]，孕妇有无GDM对婴儿可能的心血管风险影响因素没有差异，但孕妇脂联素的差异可能导致婴儿不同的相关血管风险。而且，脂溶性维生素D缺乏可能在导致GDM的发生、发展中起促进作用[23]。

4其他基因方面

丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶11(serine threonine protein kinase 11,STK11)基因位于人类染色体 19p13.3区，目前认为是肿瘤抑制基因的一种。其表达的蛋白质是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,广泛分布于细胞内,与细胞的生长、增殖等行为密切相关,且可能在诱导细胞凋亡过程中起关键作用。最近Bassols等[24]研究发现，STK11中的一个常见基因变异与GDM有关，对于孕妇尤其是肥胖者，STK11 rs8111699位点的G等位基因更有利于孕妇机体代谢,可能防止GDM的发生、发展。国内研究表明[25]，巨噬细胞迁移抑制因子-rs1007888位点的SNPs和GDM的发病密切相关，其中巨噬细胞迁移抑制因子-rs1007888的SNPs与孕妇发生胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能下降有关，巨噬细胞迁移抑制因子-rs1007888 GG基因型可能是GDM发病的遗传易患因素。

5涉及胎盘方面

妊娠期复杂的代谢改变使GDM患者的血糖控制要求更为严格，妊娠期胎儿所需的营养物质均由母体供给，葡萄糖不仅是胎儿能量物质，而且是脂肪、糖原合成的原料。控制血糖导致的低血糖引起胎儿缺氧，使胎儿宫内发育迟缓；如果缺血、缺氧严重，就可能出现出生后脑瘫等后遗症。胎儿血液供应的通道——胎盘功能显得尤为重要。

Qiu等[26]研究显示，GDM可能引起胎盘线粒体DNA拷贝数下降和DNA氧化损伤，提示胎盘线粒体功能异常导致活性氧类缺乏，进而引起不良围生期结果。胎盘氧化应激和线粒体功能障碍的后果在怀孕过程中的危害及结果仍有待进一步研究。蛋白质组学分析显示[27],参与氧化还原蛋白质的体内平衡状态在GDM显著改变,表现为线粒体超氧化物生成增加,蛋白质氧化、DNA损伤明显,谷胱甘肽合成减少，可能引起胎儿产后发生T2DM和心血管疾病的风险增加。一项针对44名正常妊娠和30例GDM孕妇分娩时的胎盘和脐带血样本进行表观遗传学机制的研究分析了可能参与代谢疾病途径的基因[28]，其中胎盘3271个基因，脐带血3758个基因,DNA甲基化差异有统计学意义[(5.7±3.2)% 比(3.4±1.9)%]。结果表明,GDM表观遗传基因影响胎儿的生长发育,DNA甲基化参与了胎儿不良代谢，使其出生后发生慢性疾病的风险增加。其他宫内表观遗传学研究结论类似[29]。

有研究证实[30]，GDM使胎盘的微血管内皮功能发生障碍。胎盘是一个高度血管化器官，缺乏神经支配,所以血流量是由局部释放血管活性的分子调节,包括内源性腺苷核苷和一氧化氮。GDM改变胎盘内皮腺苷代谢和吸收状态，增加腺苷酸转运蛋白和腺苷酸受体的表达，这些原因导致细胞外腺苷的合成增加,进而影响胎盘血流量,对GDM胎儿的生长和发育产生不良影响。而Shchegolev等[31]通过比较免疫组织化学研究，评价血管内皮生长因子及其受体在GDM和1型糖尿病孕妇胎盘绒毛上的差别，结果显示，血管内皮生长因子及其受体的表达能促进增加胎盘终端上的绒毛，在大部分1型糖尿病孕妇中胎盘绒毛更易受损,从而导致胎儿宫内生长障碍。

6展望

虽然多项研究提示，calpain-10基因SNPs与T2DM发病密切相关，但Neuhaus等[32]的研究显示，calpain-10 SNPs-43、-63和 Indel-19并不会增加患GDM的风险，表明calpain-10基因与GDM没有联系。同样，虽然孕妇营养不良、肥胖或者发生GDM增加了后代发生慢性疾病的风险，但通过GDM 脂肪素候选基因和表观遗传变化的研究表明[33]，基因只是疾病发生的基础，而表观遗传修饰也发挥重要作用。这些均说明GDM发病有其独特性，有关遗传基因和环境因素共同作用方面的研究可能进一步揭示其发病机制。

参考文献

[1]Retnakaran R,Connelly PW,Semer M,etal.The impact of family history of diabetes on risk factors for gestational diabetes[J].Clin Endocrinol(Oxf),2007,67(5):754-760.

[2]Bellamy L,Casas JP,Hingorani AD,etal.Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes:a systematic review and meta-analysis[J].Lancet,2009,373(9677):1773-1779.

[3]Cho YM,Kim TH,Lim S,etal.Type 2 diabetes-associated genetic variants discoveredin the recent genome-wide association studies are related to gestational diabetes mellitus in the Korean popula-tion[J].Diabetologia,2009,52(2):253-261.

[4]Lauenborg J,Grarup N,Damm P,etal.Common type 2 diabetes risk gene variants associate with gestational diabetes[J].Clin Endocrinol Metab,2009,94(1):145-150.

[5]Sladek R,Rocheleau G,Rung J,etal.A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes[J].Nature,2007,445(7130):881-885.

[6]WU Y,Li H,Loos RJ,etal.Common variants in CDKAL1,CDKN2A/B,IGF2BP2,SLC30A8,and HHEX/IDE genes are associated with type 2 diabetes and impaired fasting glucose in a Chinese Han population[J].Diabetes,2008,57(10):2834-2842.

[7]Ng MC,Park KS,Oh B,etal.Implication of genetic variants near TCF7L2,SLC30A8,HHEX,CDKAL,CDKN2A/B,IGF2BP2,and FTO in type 2 diabetes and obesity in 6719 Asians[J].Diabetes,2008,57(8):2226-2233.

[8]Tan JT,Ng DP,Nurbaya S,etal.Polymorphisms identified through genome-wide association studies and their associations with type 2 diabetes in Chinese,Malays,and Asian-Indians in Singapore[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(1):390-397.

[9]Bort R,Martinez-Barbera JP,Beddington RS,etal.Hex homeobox gene-dependent tissue positioning is required for organogenesis of the ventral pancreas[J].Development,2004,131(4):797-806.

[10]Foley AC,Mercola M.Heart induction by Wnt antagonists depends on the homeodo-main transcription factor Hex[J].Genes Dev,2005,19(3):387-396.

[11]Kang S,Xie Z,Zhang D.Association of the rs7903146 polymorphism in transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene with gestational diabetes mellitus:a meta-analysis[J].Gynecol Endocrinol，2013,29(10):873-877.

[12]Hayes MG,Urbanek M,Hivert MF,etal.Identification of HKDC1 and BACE2 as genes influencing glycemic traits during pregnancy through genome-wide association studies[J].Diabetes，2013,62(9):3282-3291.

[13]谢建,刘胜春.BACE2在人体胰腺和胰岛素瘤中的表达[J].重庆医科大学学报,2012,37(1):6-9.

[14]Daria E,Ina S,Haiyan W,etal.Bace2 is a β cell-enriched protease that regulates pancreatic β cell function and mass[J].Cell Metab，2011,14(3):365-377.

[15]Wojcik M,Zieleniak A,Mac-Marcjanek K,etal.The elevated gene expression level of the A(2B) adenosine receptor is associated with hyperglycemia in women with gestational diabetes mellitus[J].Diabetes Metab Res Rev，2014,30(1):42-53.

[16]Li C,Qiao B,Zhan Y,etal.Association between genetic variations in MTNR1A and MTNR1B genes and gestational diabetes mellitus in Han Chinese women[J].Gynecol Obstet Invest，2013，76(4):221-227.

[17]Lihn AS,Pedersen SB,Richelsen B.Adiponectin:action,regulation and association to insulin sensitivity[J].Obesity Reviews,2005,6(1):13-21.

[18]Kadowaki T,Yamauchi T,Kubota N,etal.Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance,diabetes,and the meta-bolic syndrome[J].Clin invest,2006,116(7):1784-1792.

[19]叶枫,何岚,李建宁，等.脂联素基因启动子区多态性与肥胖、2型糖尿病的相关性[J].西安交通大学学报：医学版,2008,29(1):74-76,83.

[20]Beltcheva O,Boyadzhieva M,Angelova O,etal.The rs266729 single-nucleotide polymorphism in the adiponectin gene shows association with gestational diabetes[J].Arch Gynecol Obstet，2014,289(4):743-748.

[21]Lappas M.Effect of pre-existing maternal obesity,gestational diabetes and adipokines on the expression of genes involved in lipid metabolism in adipose tissue[J].Metabolism，2014,63(2):250-262.

[22]Retnakaran R,Ye C,Hanley A,etal.Effect of maternal gestational diabetes on the cardiovascular risk factor profile of infants at 1 year of age[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2013,23(12):1175-1181.

[23]Cho GJ,Hong SC,Oh MJ,etal.Vitamin D deficiency in gestational diabetes mellitus and the role of the placenta[J].Am J Obstet Gynecol，2013,209(6):560.e1-8.

[24]Bassols J,Megia A,Soriano-Rodríguez P,etal.A common gene variant in STK11 is associated with metabolic risk markers and diabetes during gestation[J].Fertil Steril，2013,100(3):788-792.

[25]詹英,王玉苹,李超，等.MIF基因rs1007888位点单核苷酸多态性与妊娠期糖尿病发病的相关性[J].中华妇产科杂志,2013,48(5):326-329.

[26]Qiu C,Hevner K,Abetew D,etal.Mitochondrial DNA copy number and oxidative DNA damage in placental tissues from gestational diabetes and control pregnancies:a pilot study[J].Clin Lab,2013,59(5/6):655-660.

[27]Cheng X,Chapple SJ,Patel B,etal.Gestational diabetes mellitus impairs Nrf2-mediated adaptive antioxidant defenses and redox signaling in fetal endothelial cells in utero[J].Diabetes,2013,62(12):4088-4097.

[28]Ruchat SM,Houde AA,Voisin G,etal.Gestational diabetes mellitus epigenetically affects genes predominantly involved in metabolic diseases[J].Epigenetics,2013,8(9):935-943.

[29]Houde AA,Guay SP,Desgagné V,etal.Adaptations of placental and cord blood ABCA1 DNA methylation profile to maternal metabolic status[J].Epigenetics,2013,8(12):1289-1302.

[30]Pardo F,Arroyo P,Salomón C,etal.Role of equilibrative adenosine transporters and adenosine receptors as modulators of the human placental endothelium in gestational diabetes mellitus[J].Placenta,2013,34(12):1121-1127.

[31]Shchegolev AI,Dubova EA,Pavlov KA,etal.Comparative immunohistochemical evaluation of vascular endothelial growth factor and its receptors in the placental villi in gestational diabetes mellitus and type 1 diabetes[J].Arkh Patol,2013,75(5):13-18.

[32]Neuhaus T,Graf C,Stier S,etal.Variation in the calpain-10 gene is not associated with gestational diabetes mellitus[J].Scand J Clin Lab Invest,2014,74(1):59-66.

[33]Ruchat SM,Hivert MF,Bouchard L.Epigenetic programming of obesity and diabetes by in utero exposure to gestational diabetes mellitus[J].Nutr Rev,2013,71(1):S88-94.

Research Progress in the Mechanism of Gestational Diabetes MellitusYAOLan1,JIANGCheng-xia1,XUYong2.(1.DepartmentofEndocrine,YibinSecondPeople′sHospital,Yibin644000,China; 2.DepartmentofEndocrine,theAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China)

Abstract:The mechanism of gestational diabetes mellitus(GDM) is closely related with genetic polymorphisms of hematopoietically expressed homeobox,T cell factor 7L2,serine threonine protein kinase 11,adiponectin gene promoter,macrophage migration inhibitory factor and so on,which is also associated with high expression of adenosine receptors and fat soluble vitamin D deficiency.GDM causes the placenta mitochondrial DNA copy number decrease and DNA oxidative damage,and obstacles in the placental microvascular endothelial function,resulting in adverse perinatal outcome.Calpain-10 gene is associated with type 2 diabetes mellitus,but not with gestational diabetes,indicating that the gene is only the basis of diabetes mellitus,and epigenetic modifications also play an important role.

Key words：Gestational diabetes mellitus; Type 2 diabetes mellitus; Gene

收稿日期：2014-10-13修回日期：2015-03-06编辑：伊姗

基金项目：2011年宜宾市卫生局科研项目：2011-10

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.041

中图分类号：R589

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3183-03