生物制剂治疗银屑病的机制及应用进展

沈　芳(综述)，谢韶琼(审校)

(1.安徽医科大学上海市皮肤病临床学院，上海 200443； 2.上海市皮肤病医院中西医结合科，上海 200443)



生物制剂治疗银屑病的机制及应用进展

沈芳1,2△(综述)，谢韶琼2※(审校)

(1.安徽医科大学上海市皮肤病临床学院，上海 200443； 2.上海市皮肤病医院中西医结合科，上海 200443)

摘要：银屑病是一种免疫性疾病，大量研究证实T细胞在其发生、发展中起重要作用。近年来，传统药物治疗银屑病的疗效不高、不良反应大，而生物制剂表现出显著的疗效和较好的安全性。靶向性生物制剂能阻断T细胞活化及其相关细胞因子的产生，在治疗中、重度银屑病方面疗效显著。近年来国外应用生物制剂治疗银屑病的报道屡见不鲜，国内虽有使用，但甚少。该文对多种银屑病生物制剂的作用机制、临床疗效和国内病例报道进行了综述。

关键词：银屑病；生物制剂；T细胞活化

银屑病是一种多基因遗传的慢性炎症性皮肤病，我国的患病率为0.59%，且男性高于女性，其病因复杂，与多种因素相关[1]。银屑病皮损及外周血中活化CD4+、CD8+T细胞的发现，表明T细胞参与了银屑病的发病；近年，靶向性T细胞药物治疗银屑病的研究也说明T细胞在银屑病发病机制中有重要作用[2]。生物制剂能靶向阻断T细胞活化，拮抗T细胞分泌的肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等多种细胞因子，从而有效阻断免疫炎症反应。目前生物制剂可治疗银屑病等多种免疫性疾病，已在欧美国家广泛应用，其疗效显著，安全性也较好[3]。现就各种银屑病生物制剂的作用机制及国内应用予以综述。

1银屑病生物制剂的作用机制

1.1TNF-α拮抗剂近年来，TNF-α拮抗剂主要用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)、银屑病等疾病[4]。

1.1.1依那西普依那西普是一种可融性TNF受体融合蛋白，能特异性结合TNF-α和TNF-β，抑制由TNF介导的异常免疫应答和过度的炎症反应[5]；依那西普还能结合淋巴毒素(lymphotoxin,LT)α3、LTα1β2、LTα2β1等，并降低患者外周血中白细胞介素(interleukin,IL)23、IL-17、IL-22等炎性介质水平[6]。2004年，美国食品药品管理局批准该药用于治疗中、重度斑块状寻常型银屑病[7]。依那西普是在我国第一个上市的TNF-α拮抗剂，分别于2005年和2007年获得我国食品药品管理局批准[8]。其半衰期约102 h，一般用法：25 mg或50 mg，每周2次皮下注射，3个月后改为50 mg，每周1次，如果疗效欠佳，可再次调整为50 mg，每周2次。张文等[9]报道，应用依那西普治疗2例PsA患者，给予依那西普皮下注射25 mg，每周2次，联合应用甲氨蝶呤、来氟米特等药物，病情得到缓解。钱万生等[10]报道，应用依那西普治疗2例PsA，疗效显著，其中1例为双手及双足多个远端指间关节肿胀(>5个)、腰椎活动受限的PsA女性，依那西普25 mg皮下注射，每周2次，第2个月改为25 mg，每周1次，第3个月为12.5 mg，每周1次，后为12.5 mg，每2～3个月1次，共治疗8个月，症状基本消失；另1例为左膝、右踝关节肿痛、活动受限的PsA男性，依那西普25 mg皮下注射，每周2次，3个月后改为12.5 mg，每月2次，用药半年后症状完全缓解，后期服用甲氨蝶呤联合雷公藤多苷治疗，病情稳定。严崇淦等[11]对48例关节型银屑病患者的病历资料进行回顾分析，比较了依那西普与甲氨蝶呤治疗关节型银屑病的疗效差异，其中25例接受依那西普治疗，23例接受甲氨蝶呤治疗；2周后，两组患者关节疼痛缓解率及皮疹改善率差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6周后，依那西普组患者关节疼痛缓解率及皮疹改善率均显著高于甲氨蝶呤组，差异有统计学意义(P<0.05)；表明依那西普治疗关节型银屑病的短期疗效与甲氨蝶呤相似，但远期疗效优于甲氨蝶呤。

1.1.2英夫利昔单抗英夫利昔单抗是一种基因重组的人鼠嵌合(75%人序列和25%小鼠序列)的TNF-α免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)G1亚类单克隆抗体，其通过高亲和力结合并清除可溶性TNF-α，降低其生物学水平；同时低亲和力结合膜结合形式TNF-α，通过补体介导及抗体依赖的细胞毒机制可消除TNF-α产生细胞[12-13]，诱导p53相关角质形成细胞凋亡[14]。1998年，美国食品药品管理局批准该药上市，2006年在中国上市[15]。标准用法：静脉注射每次5 mg/kg，在0、2、6周用药1次，此后每隔8周用药1次。对于那些不能耐受依那西普或有使用禁忌的患者，以及疾病发展较快的PsA患者，英夫利昔单抗可使患者病情得到显著改善[16]。钱万生等[10]报道，应用英夫利昔单抗治疗2例PsA，1例PsA女性，给予英夫利昔单抗200 mg静脉滴注(0、2、6周)，后改为100 mg(第8周)， 皮疹基本消退，关节肿胀消失；另1例PsA男性，给予英夫利昔单抗200 mg静脉滴注联合柳氮磺吡啶1.0 g每日2次、来氟米特10 mg每日2次，2周后再次给予英夫利昔单抗200 mg，关节疼痛消失，皮疹面积缩小，继续应用英夫利昔单抗、柳氮磺吡啶、来氟米特治疗，未出现不良反应。张娜等[17]报道应用英夫利昔单抗治疗4例PsA，第1例男性患者应用依那西普治疗1.5年后，肿胀关节1个、疼痛关节2个、皮损时有反复，改用英夫利昔单抗300 mg(体质量75 kg)于0、2、6周，以后每8周1次，持续共用12次后，无肿胀关节，压痛关节1个，皮损基本消退；第2例男性患者应用来氟米特治疗3个月，病情无明显缓解，后改用英夫利昔单抗200 mg(体质量70 kg)于0、2、6周，以后每8周1次，合用甲氨蝶呤10 mg/周， 用药7次后，肿胀关节0个、压痛关节0个、皮损无明显变化；第3例女性患者给予甲氨蝶呤10 mg/周治疗无效，肿胀关节2个、周身片状皮损、银屑病面积与严重指数评分达85，改用英夫利昔单抗300 mg(体质量100 kg)分别于0、2、6周，以后每8周给药1次，共给药5次后患者症状明显缓解，肿胀关节0个，PASI评分为12，但停药19周时皮损再次加重，PASI评分为72，再次于0、5、13周分别给予英夫利昔单抗300 mg，并合用甲氨蝶呤10 mg/周，病情再次好转，PASI评分为10；第4例男性患者，曾用甲氨蝶呤10 mg/周合并来氟米特20 mg/d治疗，效果不明显，左侧第4趾间关节肿痛及双侧季肋区疼痛，改用英夫利昔单抗200 mg (体质量68 kg)于0、2、6周给药1次，合用甲氨蝶呤10 mg/周，第1次注射后关节肿痛明显缓解，双侧季肋区疼痛消失，但第11周时双侧季肋区疼痛再次发作，第4次给予英夫利昔单抗加量至300 mg，患者双侧季肋区疼痛仍不断加重，足趾肿痛关节数增至2个，皮损也有所增加，遂停用英夫利昔单抗，单用甲氨蝶呤，追问病史，患者可能因劳累、嗜烟酒、使用不明药物引起肝功能损害，给予激素及保肝治疗，合用甲氨蝶呤10 mg/周，肝功能恢复正常后加用柳氮磺吡啶，随访。陈新等[18]研究发现，抗TNF-α 治疗寻常型银屑病时，英夫利昔单抗的药物生存时间最长，阿达木单抗和依那西普次之。

1.1.3阿达木单抗阿达木单抗是一种TNF-α特异性重组Ig G1 单克隆抗体，可阻断TNF-α与细胞表面TNF受体p55和p57的相互作用。2002年，该药获得美国食品药品管理局批准用于治疗类风湿关节炎，后来发现阿达木单抗对其他自身免疫性疾病也有效[19]。其半衰期为12～14 d，一般第1周起始剂量80 mg皮下注射，第2周40 mg，以后每2周1次40 mg，疗效不明显时可以每周1次40 mg皮下注射。赵暕等[20]报道，阿达木单抗40 mg 皮下注射，治疗1例伴有肝炎后肝硬化、三系减少、发热、病情复杂的PsA患者，迅速起效，而且未出现明显不良反应。

1.1.4戈利木单抗戈利木单抗也是TNF-α的全人源化IgG1单克隆抗体，与阿达木单抗的作用机制相同。其半衰期长达2周，推荐剂量：每月1次50 mg皮下注射。从经济角度分析，每月1次的戈利木单抗治疗活动性PsA具有较高的效价比[21]。

1.1.5赛妥珠单抗赛妥珠单抗是一种聚乙二醇人源化抗原结合片段的抗TNF-α单克隆抗体，能抑制人类的TNF-α，但不能中和TNF-β。2008年，美国食品药品管理局已批准该药用于治疗克罗恩病[22]。目前也可用于成年活动性PsA的治疗。一般剂量200 mg或400 mg皮下注射，隔周1次。

1.1.6奥那西普奥那西普是基因工程重组人TNF受体 p55单体的人源性蛋白，主要有50 mg和100 mg两种剂量，用法为皮下注射。

1.2IL-12、IL-23拮抗剂

1.2.1乌司奴单抗乌司奴单抗是一种全人源性IgG1单克隆抗体，通过与IL-12和IL-23的共同亚单位p40的特异性结合，可阻断IL-12和IL-23在炎症反应中的作用，并可阻断初始T细胞向Th1及Th17分化[23]。2009年，经美国食品药品管理局批准用于治疗中、重度斑块状银屑病[5]。其半衰期为15～45 d，推荐剂量45 mg(体质量100 kg) 或90 mg(体质量>100 kg) 皮下注射(0周、4周)，此后每12周用药1次，若疗效欠佳，可增加剂量或改为每8周用药1次。有研究显示，乌司奴单抗治疗银屑病的有效性优于依那西普[24]。

1.2.2布雷奴单抗布雷奴单抗是IL-12、IL-23的共同亚单位p40的全人源化单克隆IgG1抗体，作用机制类似于乌司奴单抗。除了乌司奴单抗和布雷奴单抗，炎性介质IL-23另一亚单位p19的拮抗剂(SCH900222)以及IL-23受体拮抗剂(APG2305)也在进行Ⅱ期临床试验[6]。

1.3IL-17A及其受体拮抗剂

1.3.1Secukinumab(AIN 457)Secukinumab是一种高度选择性的IL-17A 全人源化单克隆IgG1k抗体。靶向IL-17A具有减轻炎症反应的作用，同时机体其他免疫功能不受影响，如Th1分泌的干扰素γ或Th17其他细胞因子IL-22和IL-21，此药正在进行Ⅲ期临床试验[25]。

1.3.2Ixekizumab (LY2439821)Ixekizumab是一种皮下注射的人源化IgG4 抗 IL-17A单克隆抗体。Ixekizumab可选择性地结合并中和IL-17A，以此阻断角质形成细胞产生细胞因子、β防御素、抗菌肽及趋化因子，此药正在进行Ⅱ期临床试验[25]。

1.4阻断T细胞活化的生物制剂

1.4.1阿法西普阿法西普是一种可溶性重组人融合蛋白，由白细胞功能相关抗原3的外部区域与人IgG1 Fc段组成。阿法西普可阻断白细胞功能相关抗原3与CD2分子结合，从而阻断T细胞激活所需的共刺激信号，进而阻断T细胞活化；此外，在阻断共刺激信号的同时，阿法西普IgG1段与自然杀伤细胞的IgG受体结合，可诱导T细胞凋亡[15]。推荐用法：每周1次15 mg静脉或肌内注射，连续用药12周后病情能很好的改善，未缓解者间隔12周后可进行下一轮治疗。病情缓解期平均在10个月左右，部分患者可超过1年[26]。最新研究发现，皮损内注射阿法西普可预测其系统性治疗的疗效[27]。

1.4.2依法利珠依法利珠是针对CD11a的人源化单克隆IgG1 抗体，通过阻断白细胞功能相关抗原1与抗原呈递细胞上细胞间黏附分子的结合，减弱T细胞活化所需的协同刺激信号，阻止T细胞向外周皮肤组织迁移，从而发挥治疗作用[28]。2003年，美国食品药品管理局批准该药用于治疗成人慢性中度至重度斑块状银屑病，效果较好[15]。一般用法：皮下注射1 mg/kg，每周1次。但因其可能导致人体各种微生物感染以及可致死的进行性多灶性白质脑病等严重不良反应，2009年美国食品药品管理局停止了依法利珠的生产应用[5,29]。近来研究建议，银屑病生物治疗过程中，应持续对病原体人类多瘤病毒Jc进行监测[30]。

1.4.3达克珠单抗达克珠单抗是IL-2受体α链的特异性人源化单克隆抗体，CD25是T淋巴细胞上IL-2受体的α链，达克珠单抗能阻断IL-2与CD25结合，选择性抑制T淋巴细胞的功能，阻止银屑病的发展，使疾病缓解[31]。

1.4.4昂他克昂他克是一种由IL-2受体结合区与具有酶活性的白喉毒素的腺苷二磷酸-核糖转肽酶融合在一起的融合毒素，其与活化T细胞上IL-2受体的亲和力是静息T细胞的1000倍，因此可选择性杀伤活化的T细胞[32]。起初该药是作为治疗恶性肿瘤药物上市的，1998年开始有报道该药在治疗银屑病方面有一定效果[33]。

1.4.5希普利珠单抗和Hum291(Nuvion)希普利珠单抗是人源化单克隆抗体，通过与细胞表面的CD2受体结合，可抑制T细胞和自然杀伤细胞活性；Hum291也是一种人源化产物，与T细胞上CD3结合后，可通过诱导一种凋亡机制，进而清除抗原反应性T细胞；此外，还可减少Th1型细胞因子并增加Th2型细胞因子，调节两型反应的平衡[33]。

1.4.6抗CD4抗体抗CD4抗体是一种抗CD4的人源化单克隆抗体，通过封闭细胞表面CD4分子，妨碍T细胞与主要组织相容性复合体Ⅱ类分子结合，导致 T细胞活化无能[34]。该药对其他药物抵抗的斑块型银屑病效果满意，治疗4周后患者PASI评分平均下降46%[33]。

1.4.7阿巴西普阿巴西普为细胞毒性T细胞相关抗原4的胞外段和IgG1的Fc段组成的全人源性融合蛋白，与抗原提呈细胞表面的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)分子结合后，能抑制CD28分子为T细胞激活提供共刺激信号[35]。但是，少数类风湿关节炎患者在阿巴西普治疗后出现银屑病样皮损[36]。

1.5调节细胞因子平衡的生物制剂

1.5.1重组人IL-10重组人IL-10是一种重要的免疫细胞调节因子，具有调理免疫刺激、抑制免疫反应、抗炎及调节免疫的功能，主要作用是清除感染和感染的颗粒，限制和终止炎症反应，调节多种免疫细胞的分化和增殖[31]。1995年，重组人IL-10第一次用于银屑病的治疗，IL-10治疗银屑病的机制是具有强大的抗炎作用；可抑制Th1型T细胞的免疫应答，增强Th2型T细胞的免疫应答，调节Th1与Th2型T细胞的平衡；还可抑制抗原呈递过程，抑制CD4+细胞的增殖[37]。

1.5.2奥普瑞白细胞介素奥普瑞白细胞介素是一种重组人IL-11，通过抑制IL-12诱导干扰素γ产生，阻断Th1型反应，加强 Th2 型反应，并通过作用于巨噬细胞，减少TNF-α、IL-1β、IL-12等多种炎性因子的产生，控制银屑病的病情[38]。

1.6T肽T肽是一种人体免疫缺陷病毒和CD4细胞结合的拮抗剂配体，可促进人Th2细胞系产生IL-10[39]。临床上T肽主要用于治疗艾滋病，偶然中发现患有银屑病的艾滋病患者在使用T肽后，其银屑病皮损逐渐消失。有报道，14例银屑病患者注射T肽处组织学显示，9例明显改善，3例中度改善[40]。

1.7ABX-IL-8ABX-IL-8是一种抗IL-8抗体，IL-8能趋化中性粒细胞和T细胞向表皮迁移，使角质形成细胞异常增殖，还能促进皮肤组织微血管的生成[41]。

1.8磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶4是一种环磷酸腺苷特异性磷酸二酯酶，而且是炎性细胞中的主要磷酸二酯酶。阿普斯特片能特异性地靶向磷酸二酯酶4，通过抑制磷酸二酯酶4的作用，下调PsA发病过程中一系列炎性介质(如TNF-α、IL-23、IL-12)及其他炎性因子的表达，从而缓解PsA病情[42]。生物制剂在治疗儿童中、重度或难治性银屑病方面效果显著[43]。通过合理选择银屑病患者、控制药物剂量，同时监测患者用药后的药物不良反应，可有效保障生物制剂的应用安全性[44]。

2银屑病生物治疗的安全性

应用生物制剂治疗银屑病，其有效性和安全性均具有一定的优势，是治疗银屑病的一项突破。其不良反应主要包括输液反应、注射部位反应(红斑或斑块)、感染(细菌、真菌、病毒)、银屑病、红斑狼疮、心血管事件(充血性心力衰竭)、肿瘤及脱髓鞘病变等。结核高发地区的患者治疗后活动性结核的发生率也较高，并且抗结核治疗无法阻止病情的活动[45]，因而建议每年进行干扰素γ释放试验和胸部X线片检查。

3小结

在治疗银屑病时，当一种或多种传统药物不能获得足够疗效，不能耐受或因为并发症不适于临床应用时，生物制剂是一种很好的选择。但生物制剂的应用也存在一些不足，如价格昂贵，这可能是生物制剂治疗银屑病在国内应用较少的主要原因；另外，其远期不良反应还难以预判，因此对生物制剂应用的安全性仍需长期临床观察和监测。在未来，希望通过对银屑病发病机制的深入研究、关键环节的进一步明确，研发出疗效更佳的生物制剂。

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The Mechanism of Biological Agent for Psoriasis and Its Application ProgressSHENFang1,2,XIEShao-qiong2.(1.ShanghaiSkinDiseaseClinicalSchoolofAnhuiMedicalUniversity,Shanghai200443,China; 2.DepartmentofIntegratedTCM&WesternMedicine,ShanghaiSkinDiseaseHospital,Shanghai200443,China)

Abstract:Psoriasis is an autoimmune disease,and numerous studies have confirmed that T cell plays an important role in its occurrence.The efficacy of the traditional medicine for treating psoriasis is not high,and it has some adverse reactions.Biological agent showed significant effect and good safety in the treatment of psoriasis in recent years.Targeted biologics can block the activation of T cell and related cytokines,which have shown good to excellent clinical outcomes for psoriasis.In recent years,the application of biological agents to treat psoriasis has been frequently reported abroad.Although there are also being used in China,but little.Here reviews the mechanism，clinical efficacy and domestic case reports of biological agents for psoriasis.

Key words:Psoriasis; Biological agent; T cell activation

收稿日期：2014-08-11修回日期：2014-11-04编辑：郑雪

基金项目：上海市申康医院发展中心基金(SHDC12012416)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.034

中图分类号：R758.63

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-2013-04