十年磨一劍 新藥創輝煌

李曉莊

提起吳麗玉，或者國鼎生物科技，相信知道或者了解他們的人都不多，因為吳麗玉總裁和國鼎生物科技在台灣都還不是「鼎鼎大名」。

但是，如果把「牛樟芝—吳麗玉—國鼎—醫藥—癌症」幾個看似不相關的詞進行串聯和網搜，就會有令人振奮的訊息。

吳麗玉和她的團隊，用十年磨一劍的毅力和追求，耗資逾億美元，在中西藥領域獨闖一片天，由國鼎獨家發現的Antroquinonol？單一小分子化合物，經過分析試驗，已證明是攻克癌症最新最有效的「突破性新藥」。

它不僅標誌著台灣生物醫藥技術的進步和成果，更顯示它對中華民族中醫藥理論和應用的突破，同時也為全球癌症患者帶來非常振奮的消息。

對中醫藥理論與實踐的突破

長期以來，中醫與西醫對人體疾病治療是截然不同的兩個系統和領域，中醫講究的是「陰陽調合、望、聞、問、切」；西醫所本的是「腳痛醫腳，頭痛醫頭」原理。兩者不僅治病原理差異，而且在病理說明和藥物使用上也有著本質不同。

被中國人數千年沿襲並使用的中醫醫術和中草藥，既讓西方人看的雲裏霧裏，也讓西方醫學站在定性定量的角度不斷審視中醫中藥的功效。

吳麗玉和她的團隊，站在中西醫彙聚的焦點上，決定打破西醫理論的壟斷，讓中醫中藥綻放出新的絢麗。

國鼎生技自2002年成立以來，即以新藥開發為公司的研發方向，以自行開發的藥物篩選平台，篩選超過480種傳統中草藥、大於1300種台灣藥用植物與大於4800種真菌品系，層層的篩選、反複的分離與分析，最後決定以牛樟芝為研發主軸。2006年秋天，國鼎研發團隊於牛樟芝中分離、純化出一個具抗癌活性的小分子，經文獻的查找與結構的對比，發現是一個全新的化合物（NME，New Molecular Entity），國鼎便賦予它一個全新的名字：Antroquinonol？。

吳麗玉帶領的國鼎團隊，於2006年首次發現了Antroquinonol？這個小分子，並在後續的實驗研究中發現該小分子藉由抑制法尼基轉移酶（FTase）的活性，間接地抑制Ras（主導癌細胞增生的重要訊息傳遞上游因子Ras），進而影響其下游訊息傳遞因子，包括抑制PI3K的表現量與降低Akt的磷酸化程度等，最終導致癌細胞程序性凋亡及自噬的細胞毒殺作用。

自發現Antroquinonol？以來，國鼎對此小分子進行了一系列的臨床前試驗，委託的試驗單位遍佈全球（包含英國APTUIT、美國MDS、芬蘭PHARMATEST、日本STELIC、中國大陸成都中藥安全評價中心、中國大陸的科學院及台灣生技中心DCB等），舉凡毒理試驗（急性毒性、長期性毒性、基因毒性、隔代致畸胎等）、藥物動力學試驗、癌細胞動物模式有效性試驗、臨床適應症的開發（包括抗發炎、紅斑性狼瘡等自體免疫疾病、降血脂、酒精性與非酒精性肝炎、組織纖維化等），獲致的研發成果斐然：國際上認可的學術性期刊已累積十篇的成果發表；擁有超過103國、涵蓋25種適應症的專利認證肯定。

這個重要成果中的核心組成：

Antroquinonol？在癌症治療上扮演的角色

研究發現，Antroquinonol？最神奇之處，就是能有效地抑制癌細胞的轉移並啟動癌細胞的程序性凋亡（apoptosis）和自噬作用（autophagy），進而殺死癌細胞。Antroquinonol？在癌細胞裏所扮演的角色為蛋白質脂肪酸轉移酵素抑制劑（protein farnesyltransferase inhibitor，FTI），藉由抑制蛋白質脂肪酸轉移酵素的活性，間接地抑制Ras（主導癌細胞增生的重要訊息傳遞上游因子：Ras），開啟癌細胞走向死亡的途徑。

在細胞的訊息傳遞路徑上，Ras主要為活化控制基因轉錄（transcription）的激酶（kinase），從而調節細胞的增生與分化。Ras基因的點突變（pointmutation）通常導致癌細胞的過度活化，使得細胞不正常的增生與轉移；在多數的惡性腫瘤中均有發現有Ras點突變的現象，諸如：胰腺癌（90%）、結腸癌（50%）、肺癌（30%）、甲狀腺癌（50%）、膀胱癌（6%）、卵巢癌（15%）、乳腺癌、皮膚癌、肝癌、腎癌、某些類型的白血病（leukemia）。

以非小細胞肺癌為例，有將近30%以上的癌細胞Ras基因是突變的，而且會被大量活化。Ras的活化需由脂肪酸轉移酵素將FPP（farnesyl pyrophosphate法尼基焦磷酸）上的脂肪酸接至Ras的尾端，在完成所有的後修飾作用後，Ras才能鑲嵌至細胞膜，並將訊息向下游傳遞。Antroquinonol？透過血液的傳遞進入癌細胞，它會與FPP在脂肪酸轉移酵素上的結合區相互競爭，並使Ras的修飾作用受到阻礙，間接的mTOR複合體的活性也會消失，細胞分裂複製的能力停滯，染色體開始斷裂。這時候粒腺體因為Bcl2減少而開始瓦解，細胞啟動了細胞凋亡與細胞自噬的死亡機制。於是，癌細胞逐漸死亡，腫瘤也因此萎縮。

由於Antroquinonol？與FPP的化學結構相似，所以Antroquinonol？在癌細胞內會同FPP競爭與FTase（法尼基轉移酶）相結合，最終達到使癌細胞凋亡及自噬的目的。

國鼎生技在樟芝中純化出的這個Antroquinonol？單一小分子化合物，再再顯示了中藥的神奇作用，從科學的角度證明了中醫藥的博大精深。國鼎生技在中醫藥理論與實踐上邁出的重要一步，既奠定了中醫藥在國際醫學領域的地位和作用，也為中醫藥的進一步研究和實踐提供了很好的範例。

國鼎生技總裁吳麗玉在接受採訪時表示，Antroquinonol？的發現，除了國鼎同仁堅信中醫中藥的作用外，再就是在一步步試驗過程中，每一步都有新的驚奇與發現，才讓國鼎的發展腳步不至於停下。

國鼎生技董事長劉勝勇感慨而言，國鼎能夠取得這個成果，除了團隊堅定不移外，再就是與他們本身不是從事醫藥職業有關，因為生物醫藥，特別是新藥的研發，風險非常高。在中醫藥領域進行實踐就更加困難，如果他是「科班出身」，可能早就「做不下去」了，因為一路走來，荊棘滿途。特別是在遇到各種各樣困難時，研發人員就會問：「怎麼辦」？劉董就會回答：「你問我怎麼辦，我問誰怎麼辦？」「只要有希望，就繼續！」

劉勝勇說，Antroquinonol？一開始的各種實驗，國鼎就選擇了大陸的成都中藥安全評價中心，因為中醫藥研發是全體中國人的事，中醫藥的成果正是中國文化博大精深的體現。一旦成果確立，兩岸即可共享。

對西藥理論的突破

吳麗玉認為，Antroquinonol？（ 藥品名為Hocena？，純度99.85%）的誕生，有多重革命性的意義，首先是解決現代醫藥界幾乎無法克服的難題：癌症治癒率低、西藥的副作用及癌細胞轉移等問題；同時，也克服了西藥難以廣效和存在的副作用，表示一個新的抗癌途徑一旦被發現，就可造福更多的人。雖然十幾年一路走來需要克服種種困難，如今在已看到成果的情況下，國鼎團隊感到非常欣慰。

吳麗玉告訴記者，研發新藥並不是一件容易事，要讓單一中藥成份的新藥在被西醫西藥壟斷的局面下變為現實，更不是一件容易的事。

西方的新藥研發總要歷經漫長過程，國鼎雖然也不例外，但是從培育樟芝至NME取得FDA核准，不過短短數年。劉勝勇指出，這個可能與他們投資人是「外行人有關」，「外行人」追求的是效率，不受業內人士「固有框框」和「觀念」影響，對於很多醫藥專家來說，他們的研究成果和專業認知，也恰恰是他們固步自封的瓶頸所在。而國鼎團隊採取的做法則與他們完全不同，比如：採多項實驗並進方式，在真菌培養、實驗就已同步建立完整資料庫等，因此縮短時間，正確地找到單一小分子化合物並且取得良好效果，這在西醫領域是甚少見的現象。

新藥面世要嚴格按照流程

在美國，任何新藥NME（New Molecular Entity）新型化合物，都要作全面性的藥理學、毒理學、治療動物有效性實驗，並需要執行人體臨床試驗——

① 研究人體耐受劑量及②多少濃度、劑量為有效的濃度（如：安卓奎諾爾（Antroquinonol？）在每毫升中只要含有百萬分之3克（3μg/mL）就可以殺死癌細胞）、③人體服用多少劑量才有效的資料及 ④代謝出體外是否有異常等科學證據，並作長期監測。也正因為西方對新藥製品管制嚴格，才奠定了西藥長期壟斷地位。

國鼎的Hocena？新藥，全部按照西藥流程和試驗要求。劉勝勇表示，國鼎2009年委由台灣知名大學教授完成肺癌、肝癌動物有效性臨床前試驗及該化合物的作用機制，在動物毒理研究中發現，Antroquinonol？除能有效控制癌細胞擴散移轉外，並不會產生如骨髓抑制造成血球嚴重減少、免疫系統下降，或黏膜破壞等化療藥物所造成的嚴重副作用。

2010年正式通過美國及台灣FDA核可積極展開正對非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床試驗，歷經將近三年的時間，完成執行人體一期臨床試驗，結果彰顯出Antroquinonol？對患者具有良好的耐受性與安全性，且對非小細胞肺癌的患者有超乎預期的有效性，這對國鼎研發團隊是最好的鼓舞與肯定，亦奠定後續二期臨床試驗的方向與成功的契機。

經臨床實驗證實，Antroquinonol？具有抑制腫瘤、抗發炎、抗氧化、護肝等能力，可抑制20種腫瘤，也是目前全球唯一無毒副作用的抗癌新成份，這是任何西藥都無法比擬的，因為癌症患者使用的任何西藥都會有副作用。未來2年（2014至2015年）內，該單一化合物將進行10項以上的Ⅱ╱Ⅲ期臨床試驗，尤其是針對無藥可救（UNMET MEDICAL NEED）的領域：癌症、紅斑性狼瘡等疾病，這也是全球進行跨領域的後期臨床試驗首例。有機會成為全球第一款FTI/ GGTI（脂肪酸轉移酶抑制劑）類藥物

在癌症基因的研究中，早在20多年前科學家就已經發現，ras是導致許多癌症的關鍵基因，促使癌細胞生長分化。包括台灣十大癌症死因第一名的肺癌、大腸直腸癌、與胰臟癌等常見癌症，約3成左右癌症患者有ras基因突變。而基因突變的結果會導致ras蛋白質高度活化，進而使癌細胞不斷的生長與分化，使得腫瘤更容易惡化。根據研究指出，肺癌及大腸直腸癌患者中30%～50%有ras基因突變；胰臟癌患者更是高達70%～90%ras基因突變。

正如我們日常所知悉的，癌症擴散到末期就無藥可治了。其關鍵，就是抑制ras的藥物研發難度高，因為一直沒有找到可以抑制ras基因的標靶藥物。20年多來，國際各大藥廠投注許多資源與心力研發對抗ras蛋白新藥，都因ras標靶難度高，至今仍無所斬獲，致使ras基因突變的癌症病患面臨無藥可醫的窘境。

因此，目前沒有任何一個FTI類藥物通過FDA審核批准上市，探討原因後發現，細胞內除了有FTase可對Ras做修飾外，另外一個蛋白質GGTase（Geranylgeranyltransferase）也會在FTase被抑制時取代它的角色，進而對Ras做修飾，所以其它藥廠所合成的那些小分子抑制了FTase的活性後，並不能抑制GGTase的活性，導致臨床有效性並不明顯。FTase主要針對Ras這類蛋白做修飾，GGTase除了會取代或置換FTase的活性、對Ras做修飾外，它還會對Ras相似的蛋白如Rho、Ral有修飾作用。在細胞中，蛋白質具有CAAXmotif的除了Ras以外，還有Rho蛋白，它在癌細胞中扮演了重要的訊號傳遞作用。實驗證明，Antroquinonol？可以同時抑制FTase和GGTase的活性，對癌症有更好的治療效果。Hocena？的獨特作用可望改善目前Ras基因突變無藥可醫的局面。

癌症藥物研發耗費龐大

另一方面，癌症藥物已是公認耗費最龐大、研發期也最長的新藥領域，在近期發表的報告已坦言，要研發抗癌新藥已經形成禁地，主要原因有二，首先是治療理論形成需15～20年以上，新藥往往要15年以上才能達到商業化的應用，總投資額也推高到10億美元以上，但治療的效果又非常有限。第二是用投資報酬分析，往往在研發階段都會呈現負的投資報酬率，所以要研究抗癌新藥已是不可能的任務。

國鼎生技逾10年投資逾億美元，不僅在2006年研發出全球第一個抑制ras蛋白的小分子化合物，並完成第一期臨床研究試驗，其安全性與有效性相當良好，目前已通過FDA核准進入第二期臨床試驗，二期臨床試驗將由全球最著名的美國Johns Hopkins醫學中心腫瘤科與醫學教授David S. Ettinger擔任計畫主持人，可望成功開發全球第一個抗肺癌Ras標靶藥物。

對西藥大廠壟斷市場的突破

西方大廠主導西藥的話語權已有經年。不管是西方還是亞洲乃至海峽兩岸，到處充斥的都是西藥，儘管中藥歷史悠久，廣泛地被人們接受，但是，西藥大廠長期對西藥市場的霸主地位，絕不容中藥挑戰。但是，西藥在霸占全球市場的同時，卻在治癌新藥上一直難以突破。如GiLead 2013年研發的C肝新藥Sovaldi ，一粒便要價1000美元，一個月至少花上28000美元，一年的藥費更是高達36萬美元，如此高價，第一年就為GiLead創造22億美元的高利潤，不僅在醫藥界掀起大風暴，也引發歐美保險業者的震撼。面臨高價的新藥，大多數患者可能都吃不起，最後只能無助地等待死亡。

輝瑞大藥廠執行長坦言：即使抗癌藥物也不容許有強大副作用，因為得不到市場，如Vancomycin（萬古黴素）等，一度以救世主之姿現身的EGFR、VGFR新藥也在整體治療上發揮不了作用而陷入膠著，如Iressa（易瑞沙），Tarceva（特羅凱）等標靶藥物。化、放療的抗藥性使病人只有得到痛苦，但生命延長有限，卻無法對癌病根治。全球主要生產治療癌症的藥物公司只有20多家，而經常使用的治療癌症藥物只有12種，由此可見一個世代（30年）才能出現幾個新藥。

包括Iressa（易瑞沙）、Avastin（阿瓦斯汀）、Tarceva（特羅凱）等標靶治療藥物，長期研究發現，這些藥物對癌細胞轉移沒有顯著改善，反而有增加轉移的現象，FDA對Avastin（阿瓦斯汀）已取消對乳癌治療上市之核准。

劉勝勇表示，國鼎是海峽兩岸新藥研發唯一在台灣執行一期臨床試驗的廠商。國鼎新藥因應美國FDA的準則，已符合Fast-track要項，也符合孤兒藥、稀有及新結構（NME，New Molecular Entity）、New MoA （ Mode of Action ），新的治療疾病機轉（First-inClass）、無藥可救疾病（unmet medical need）條件，非常有機會在2年內取得藥證。

吳麗玉說，國鼎在獲得優異成績的同時，投入不及大藥廠的5 %，時間也縮短50%，是醫藥大廠難以想像的。我們目前已在全球進行第二期人體臨床試驗的同時，也完成了15項以上適應症的動物有效性試驗，包括（I）大部分癌症、（II）大部分自體免疫疾病、（III）無法解決的發炎問題（肝、胃、胰臟）及（IV）降血脂、降膽固醇等各種退化性疾病，一個新藥能這麼廣效而無副作用，同時也合理地以科學驗證方法，解開了人類的致病與生成以及治療方法，可以說是人類重大的發明與貢獻，甚至不亞於火星的探索，國鼎團隊的興奮真是無法用言語形容，這個成果也為中國人在西藥市場的突破寫下光輝紀錄。

吳麗玉自豪地表示，國鼎研究團隊利用生物工程技術，不砍一樹一葉，為保育野生牛樟菇，利用菌株培育方式進行質量一致的大規模生產，徹底打破「中國人沒有能力研發新藥」的迷思及西方藥廠長期把持的現實。

對中華民族在國際社會醫藥地位的突破

2013年9月22日，台灣國鼎生物科技有限公司在北京釣魚台國賓館召開新品發佈會，國家質量監督管理局原副局長李保國，國家中醫藥管理局醫政司原副司長陳珞珈，中國國際經濟技術合作促進會執行秘書長騰道陽，國鼎生物科技有限公司董事長劉勝勇和總裁吳麗玉出席了發佈會，並現場揭幕國鼎生物科技創新產品——安卓奎諾爾（Antroquinonol？）。

目前，抗癌新藥Antroquinonol？（Hocena？）膠囊除了繼續在全球進行二期臨床試驗外，並已在2010年6月12日獲得中國科學技術部認證為突破性新藥（breakthroughdrug），它不僅是中華民族之光，更為全球癌症治療寫下新里程。

據吳麗玉介紹，一個新藥開發公司，主要資產有兩項，而且互為表裏。一是專利權的無形資產，一是取得人體有效性試驗，並取得FDA新藥藥證的核准。所以，專利權要有價值，就必須在人體臨床取得人體有效性的證明，亦即Phase II試驗Proof-of-Concept（PoC）。

劉勝勇更透露，「國鼎一共申請超過20項適應症的專利，並遍佈世界百餘國。一旦二期臨床取得PoC，那就表示有20個新藥即將商品化。」根據一般新藥過往誕生的經驗，IND的新藥估計有30%的成功率，而在毒性安全試驗證明安全的情況下，成功率也將上升到50%以上。所以，國鼎至少有10項適應症新藥可以成功上市。以此去計算，國鼎新藥上市後，第二年營收即可超過100億美元，5年後年營收可達到新台幣1兆元。

吳麗玉也表示，Hocena？新藥開發主要意義在於：

1.國鼎生技證明中國人有能力自主研發新藥，並以單一新型化合物（New Molecular Entity，NME）之新藥進入全球性的二期臨床試驗。

2.獨特的藥物作用機制：Ras抑制劑，可望成為第一類（First-In-Class）新藥、第一個US FDA核准上市的Ras抑制劑。

這無疑是中華民族在國際社會醫藥地位的重大突破。

對癌症醫療效果的突破是抗癌新藥的大突破

「我們的預估是比較保守一點，最晚在2015年年底，國鼎生技就可以完成全部的二期臨床收案，然後向美國FDA申請藥證；這對罹患肺癌的病患來說，將是一大福音。」吳麗玉說。

癌症患者通常都是身心俱疲，對選擇何種治療都沒有自主的意識，因為收到的信息只有試下階段的安排，醫生也照SOP標準操作程序操作，接下來就交由上帝。因為目前的確沒有醫治癌症的特殊藥品。

目前治療癌症的辦法，除了手術外，分為三類同時或前後進行：

1.毒殺癌細胞，藥物治療。使用紫杉醇、柏金藥物、萬古黴素（Vancomycin）、5-Fu等。

2.輔助治療。以免疫支持或增加病人營養等，如使用Herceptin等。

3.免疫治療，提升殺手細胞及白血球等。癌症即使已治療完成，有些病患的指數仍未回復，或在半年後又有癌細胞產生，而且復發通常都無藥可醫。食道癌在手術及放、化療後，3年的復發率是95%，非常可怕，其它如乳癌通常生命維持最長，但仍然無法防止復發。

從癌症病患發病及死亡過程可見，如果能夠抑制癌細胞轉移，原發病的位置在轉移消失或得到控制後進行手術，再輔以化、放療，只有國鼎新藥Antroquinonol？能夠完成上述有效搭配，並可加速實體腫瘤縮小及凋亡，又使副作用降到最低，直到完全可以控制癌症為止。

數據顯示：全球每年死於肺癌的人數高達140萬人，台灣一年有8000人證實罹患肺癌，有7000人會在一年內死亡，另外500人會在3年內死亡，5年存活率只有7%。癌症蟬聯30幾年來台灣10大死因的榜首，平均約12分鐘就有1人因癌而死亡。全球肺癌病患中，約有85%屬非小細胞肺癌。由於現行肺癌缺乏有效的療法，導致末期的5年存活率近乎於零。世界衛生組織統計的資料指出：2010年全球用於癌症診治的醫療費用為1.16兆美元；而未來20年，全球癌症人數將增加70%。根據Kalorama Information對2014年的腫瘤全球市場分析，美國是全球最大的抗癌藥物市場，約占41%，其次依序為歐盟與日本，各約占35%和6%，台灣約占有0.4%的全球抗癌藥物市場。

國鼎研發的Antroquinonol？抗癌新藥，可使癌症患者由死刑變為慢性病患者，讓癌症病人免去面臨死亡的恐慌，讓癌症病人能夠「我的生命我把握」。

吳麗玉說，國鼎的Antroquinonol？之所以是治療癌症的革命，不僅讓癌症治療從全面撲殺轉而和平共存，而且解決了現代醫學界普遍無法對癌症提出完整解決方案的問題——傳統治療癌症方法：手術及化、放療等是第Ⅱ期以前的癌症深固不可移動的唯一解決方法，但對第Ⅲ期以後及癌症轉移病患者，醫生都以消極方法醫治，或者採用毒殺型的化療藥物。過去5年，已有超過200種癌症新藥在三期臨床前宣告失敗，更無法上市。

國鼎之所以能取得優異成績，吳麗玉解釋，其實很簡單，就是腳踏實地、埋頭苦幹去做。「我們沒有知名的科學家，必須仰賴全世界大藥廠的科學家與醫藥研究新藥的專家指導，讓我們依照FDA的指導原則去找解決方案。Antroquinonol？是一個全新的小分子化合物，國鼎生技進行各種實驗，與國際的科學家不斷討論，並發表國際期刊，我們是在讓Antroquinonol？的各種安全性、有效性進行證明，使它的優越性獲得FDA、TFDA、EMA認同並同意使用在人類治療疾病上。」

「在美國進行Ⅱ/Ⅲ期臨床，不僅僅意味著新藥誕生，而且還要直接進入40%市場，簡單明了，而且FDA是馬首，只要在FDA取得藥證許可，就等於全世界都可以取得藥證的保證班。用FDA指導原則逐一完成，其實就是作業一題一題做，做完了就可以拿到分數，只是題目不簡單。」

堅持初衷，不成功不罷休，沒有可以省略的，只能多做，參加生技會議，找尋解決問題的方法與團隊徹底消除疑慮，國鼎生技就像練了吸星大法一樣，不斷吸收各家武功與精髓，凝聚強大的能量，順勢而為。不做逆選擇，一定要在大的適應症、市場最大的地方取得藥證核准，才可以發揮小兵立大功的成效。

吳麗玉語氣堅定地說，國鼎生技雖已經是一家研發抗癌新藥的生技公司，但一路走來，備嘗艱辛。「這是一條艱苦又漫長的道路，因為沒有到最後一刻，你根本看不到成功。」的確，醫藥業是高技術、高風險、高投入的產業。沒有雄厚的資金、高新技術與人才做支撐是根本無法進行下去的。現代生物技術的飛速發展，對醫藥工業產生革命性影響，對疑難疾病認識的深化，眾多新型生物技術藥物的問世，用生物技術改造傳統產業等都將極大地改變醫藥工業的面貌。

國鼎生物科技公司在總裁吳麗玉的領導下，經過十多年的實踐跋涉，為世界醫藥事業做出了應有貢獻，造福了世人。