骨质疏松症的药物治疗新进展

马　燕(综述)，庞小芬(审校)

(上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院老年病科，上海 200025)

骨质疏松症的药物治疗新进展

马燕△(综述)，庞小芬※(审校)

(上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院老年病科，上海 200025)

摘要：骨质疏松症是一种多因素导致的全身代谢性骨骼疾病，骨转换失衡是其重要的病理机制。骨质疏松症的治疗靶点主要集中在抑制破骨细胞的活性及促进成骨细胞的形成方面。随着成骨及破骨细胞对骨作用的分子间信号通路等骨生物学研究的深入，一些新的治疗靶点被陆续发现。目前，较有前途的新的治疗药物主要有抗核因子κB受体活化因子配体单克隆抗体狄诺塞麦，组织蛋白酶K抑制剂奥达卡替和ONO-5334，Src激酶抑制剂沙拉替尼等。

关键词：骨质疏松症；治疗；药物

骨质疏松症是指由于生理(年龄、绝经)和病理(运动损伤、炎症、药物不良反应、代谢和内分泌疾病)等原因造成的以骨量减少、骨的微观结构退化破坏，致使骨骼的强度降低和骨折的危险性增加为特征的一种全身性骨骼疾病[1]。骨质疏松症的治疗措施分为基础措施和药物治疗两个方面。基础措施是指增加维生素D和钙剂的摄入。药物治疗主要分为抑制骨吸收、促进骨形成及其他药物。另外，改变生活方式,如适当增加体育锻炼、戒烟、适当饮酒、晒太阳等有益于骨质疏松症的治疗。现对骨质疏松症的药物治疗进展进行综述。

1抗骨吸收药物

1.1双膦酸盐双膦酸盐类药物能够抑制骨吸收，提高骨密度，促进骨结构的恢复及降低骨折风险，由于其廉价并且可以应用于各种骨质疏松类型，应用最为广泛，是临床上常用的抗骨质疏松类药物之一[2]。目前，临床上常用的双膦酸盐类药物主要有阿伦膦酸钠、利塞膦酸钠等。唑来膦酸为新一代双膦酸盐，每年只需1次静脉滴注的给药方法，不仅降低了口服药物所导致的胃肠道等不良反应，而且大大提高了患者的依从性。Zhang等[3]统计分析了9例关于唑来膦酸在预防及治疗骨质疏松症作用方面的临床随机对照试验，试验组患者均使用唑来膦酸静脉滴注治疗骨质疏松，对照组治疗方法不一，使用钙片、维生素D，雷洛昔芬、钙片或替勃龙、钙片、维生素D治疗。结果显示，唑来膦酸可以有效地增加骨密度，与对照组相比，试验组发生骨折的危险性降低了32%。与其他静脉使用的双膦酸盐类药物一样，唑来膦酸用药后出现的不良反应主要有发热、肌肉、关节肿痛，消化道症状(如腹痛、呕吐、腹泻)，眼睛发炎等[4]，这些症状绝大多数为轻到中度，多数出现于用药后的3 d内并在出现不良事件后的3 d内缓解。Sambrook等[5]研究表明，对于长期服用激素治疗的患者，每年1次静脉滴注唑来膦酸比每日服用利塞膦酸更有助于提高骨密度。研究显示，在患有癌症的女性患者中，使用吗啡治疗与骨质疏松的患病无关，但是在骨质疏松的发展过程中，双膦酸盐的使用可以突出吗啡对骨骼的保护作用[6]。

1.2抗核因子κB受体活化因子配体单克隆抗体狄诺塞麦 20世纪90年代，核因子κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK)/核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL)途径的发现，为抗骨质疏松药物的研发开辟了新的途径[7]。人类RANKL在骨骼中的作用为刺激破骨细胞的分化和活性，抑制破骨细胞的凋亡[7]。RANKL的信使RNA主要存在于骨骼、骨髓以及淋巴组织中，而RANK作为RANKL的受体，主要表达于巨噬/单核细胞系[8]。RANKL也称为骨保护素(osteoprotegerin，OPG)配体，是破骨细胞引起骨再吸收的关键介质。OPG是肿瘤坏死因子受体家族之一，它能够阻断RANKL与RANK结合从而抑制破骨细胞前体的分化，抑制成熟破骨细胞活化及骨吸收活性，导致破骨细胞凋亡[9]。

狄诺塞麦又称AMG-162，是一种针对RANKL的单克隆抗体[10]。狄诺塞麦是第一个和唯一一个获批的特异性靶向RANKL的药物，是在对OPG/RANKL/RANK系统深刻认识的基础上研发的新型骨吸收抑制剂。狄诺塞麦与RANKL有高亲和力，从而抑制破骨细胞的增殖、分化及活性。Bone等[11]观察了狄诺塞麦对一群骨量减少(椎骨骨密度的平均T值为-1.6)的绝经妇女(平均年龄56岁)骨密度和骨转换指标的影响。药物组皮下注射本品60 mg，对照组皮下注射安慰剂，均为每6个月1次。经过2年的观察研究发现，药物组经狄诺塞麦治疗后椎骨骨密度较基线值增加了6.5%，而对照组则下降了0.6%(P<0.0001)。髋骨、桡骨等其他骨骼的骨密度值也有显著增加，血清骨转换指标水平显著下降，如Ⅰ型胶原交联C端肽较基线值下降了89%，而对照组则下降了3%(P<0.0001)；Ⅰ型原胶原N端前肽在药物组下降了65%～76%，而在对照组则下降了4%～15%(P<0.0001)。经过2年的DEFEND试验研究后，Bone等[12]又对最初参加试验的其中252例绝经妇女进行了为期2年的临床延伸试验。最初接受狄诺塞麦治疗的药物组改为接受安慰剂，在试验的第1年(总试验的第3年)，她们椎骨的骨密度值降到了基线水平，后趋于稳定，但是髋骨、桡骨等其他骨骼的骨密度值却继续呈下降趋势。血清骨转换指标水平在停用狄诺塞麦治疗后的6个月内逐渐升高并且超过了基线水平，但是在试验的第2年(总试验的第4年)，骨转换指标在没有任何辅助用药的基础上却又降到了基线水平，充分说明了狄诺塞麦药物的可逆性。

1.3组织蛋白酶K抑制剂组织蛋白酶K是破骨细胞中表达量最高、溶骨活性最强的一种半胱氨酸蛋白酶，是骨吸收过程中的一个关键酶，其抑制剂已经成为治疗骨质疏松症的一种新型治疗方法[13]。

1.3.1奥达卡替默沙东公司开发研制的奥达卡替选择性可逆性抑制组织蛋白酶K，可以快速降低骨吸收。由于其疗效不会受到食物的影响，无需在空腹时服用，因此奥达卡替比双膦酸盐类药物服用起来更方便。切除卵巢的成年猕猴应用奥达卡替21个月后，其骨密度停止下降，且能维持腰椎和髋部的骨强度[14]。对大鼠和猕猴进行组织蛋白酶K抑制剂的药理学研究结果显示，骨吸收标志物减少，骨密度增高。为期2年的Ⅱ期临床试验[15]比较了每周口服1次安慰剂或奥达卡替3、10、25和50 mg(所有受试者均同时接受维生素D3和钙剂治疗)对骨密度和骨转换生化指标的影响。结果显示，骨密度呈剂量依赖性增加，每周50 mg组骨密度增加最显著，腰椎骨量增加了5.5%,双髋部骨量增加了3.2%，骨转换指标也出现了相应的变化，并且奥达卡替可以很好地耐受，不良反应与安慰剂组相似。

1.3.2ONO-5334ONO-5334是另外一种在破骨细胞特定表达的人工合成的选择性的组织蛋白酶K抑制剂。ONO-5334已经被证明在切除卵巢的猕猴制作的骨质疏松模型上可以预防骨密度下降，增加腰椎椎骨的骨量[16]。欧洲临床研究OCEAN纳入了285例绝经后55～75岁骨质疏松症女性患者，主要研究ONO-5334在绝经后骨质疏松症患者中应用的有效性和安全性[17]。受试者被随机分成5组分别给予以下治疗方式：安慰剂，ONO-5334 50 mg 每日2次、100 mg 每日1次、300 mg 每日1次，每周70 mg阿仑膦酸钠，治疗12个月，结果显示所有剂量的ONO-5334和阿仑膦酸钠均使脊椎、整个臀部(除了100 mg，每日1次)以及股骨颈骨的骨密度显著增加[17]。相比于阿仑膦酸钠，ONO-5334对骨生成标志物基本没有影响，而所有剂量的ONO-5334和阿仑膦酸钠均对骨再吸收标志物有相似的抑制作用[17]。可见，组织蛋白酶K抑制剂可能成为骨质疏松症的有效替代疗法。

1.4Src激酶抑制剂沙拉替尼Src基因剔除小鼠的破骨细胞出现功能障碍为探索Src酪氨酸激酶抑制剂治疗骨质疏松症提供了一条新的路径[18]。Hannon等[19]对59例健康男性(平均年龄为34.6岁)进行的Ⅰ期临床试验评估了沙拉替尼(AZD0530)的有效性，结果显示，沙拉替尼能够剂量依赖性地降低骨吸收标志物的水平。在最大耐受剂量250 mg组，血清Ⅰ型胶原交联C端肽降低了88%，尿液Ⅰ型胶原交联N端肽降低了67%，沙拉替尼对骨形成标志物没有明显的作用。沙拉替尼与安慰剂组在不良反应方面没有明显的区别，常见的不良反应有头痛(39%比26%)、皮肤丘疹(30%比6%)、腹泻(24%比0%)等。目前，沙拉替尼正在进行Ⅱ期临床试验，NCT00752206用于治疗骨肉瘤，NCT00558272用于治疗骨转移瘤，而用于治疗骨质疏松症的Ⅱ期临床试验还尚未开展[20]。

2促进骨形成药物

Wnt是一组具有分泌功能的蛋白质家族，成骨细胞分泌的Wnt通过自分泌或旁分泌对骨形成与骨重建起着重要的作用[21]。Sclerostin(Sost)和Dickkopf-1(DKK-1)是成骨细胞特异的Wnt通路的抑制因子，它们的表达可以引起骨量的变化。因此，Sost和DKK-1将成为治疗骨质疏松症合成代谢疗法的一种新的治疗靶点[22]。

2.1硬化蛋白抗体骨硬化蛋白是一种骨形成的负调控因子，在调节骨重建过程中起着重要的作用。由于骨硬化蛋白几乎只在成骨细胞中表达，因此成为抗骨质疏松的首选靶标。Li等[23]观察了Sost基因剔除小鼠的骨量、骨密度及骨强度等的变化以探究骨硬化蛋白对骨形成的影响，结果显示，小鼠腰椎椎骨的骨密度显著增高(>50%)，而且皮质骨和骨小梁的体积、骨形成速率以及骨骼强度均显著增加。动物实验研究表明，硬化蛋白抗体可以增加骨量，增强骨骼强度，增加骨密度[22]。AMG-785的第一个临床试验是一个随机、双盲、对照性试验[24]，受试者单一皮下注射AMG-785 0.1、0.3、1、3、5或10 mg/kg,或静脉注射AMG-785 1或5 mg/kg或者安慰剂治疗，结果显示，接受治疗的患者骨形成标志物Ⅰ型原胶原N端前肽、骨碱性磷酸酶都有剂量依赖性的增高，且骨吸收标志物血清Ⅰ型胶原交联C端肽有剂量依赖性的降低。除安慰剂组外的治疗组在第58日时，腰椎椎骨和双臀部位的骨密度与安慰剂组相比有明显的增高。在本试验中出现了与治疗相关的比较严重的不良反应：非特异性肝炎，但患者已治愈[24]。目前，硬化蛋白抗体正在进行Ⅱ期临床试验。

2.2DKK-1抗体(DDK1-Ab)DKK-1通过在Wnt信号通路中形成复合物，使成骨细胞数量减少，导致严重的骨质疏松症。对DKK-1的中和作用的研究目前仍然局限于临床前研究[25]。Anastasilakis等[25]检测了绝经后骨质疏松症患者血清DKK-1的水平并与年龄、性别相匹配的健康人群比较后发现，绝经后骨质疏松症患者血清DKK-1的水平显著高于健康人群。Li等[26]对6周和34周龄的小鼠分别皮下注射DKK1-Ab 5,10或20 mg/kg，每周3次，共3周，以此观察DKK1-Ab对骨形成的作用，结果显示，两种小鼠股骨远端的骨密度均出现了剂量依赖性的增高，在20 mg/kg治疗组年轻小鼠增高了45%，34周龄的小鼠增高了40%；与4周小鼠相比，6周小鼠经DKK1-Ab治疗后小梁骨厚度有轻微增高，而34周龄的小鼠的骨小梁厚度却没有变化。DKK1-Ab的这种刺激骨形成和增加骨量的作用在年轻小鼠身上比成年小鼠明显的原因可能是DKK1-Ab在成年且全身骨骼未受损伤的小鼠体内较少表达。

3其他药物

3.1纳米抗体1993年，Hamers-Casterman等[27]首次报道在骆驼血清中不仅存在两条重链和两条轻链构成的常规抗体，还存在一种天然缺失轻链的重链抗体，克隆该重链抗体的可变区可获得相对分子质量为15 000的椭圆形单域抗体，称纳米抗体。纳米抗体由Ablynx公司发现并研发，具有相对分子质量小、可溶性好、稳定性强、易表达等优点[28]。由于其独特的性质，使纳米抗体在生物技术和医学应用等方面比其他抗体具有优越性。目前，与骨质疏松症治疗有关的纳米抗体主要为ALX-0141，是一个特异性靶向RANKL配体的药物。一项接受ALX-0141 5、50或100 mg/kg治疗的年龄为3～3.5岁的猕猴实验显示[29]，接受ALX-0141治疗的猕猴体内骨转换标志物被明显抑制，股骨和腰椎椎体的骨量明显增加，这在雄性猕猴体内更明显。

3.2阿伦膦酸钠骨化三醇片阿伦膦酸钠骨化三醇片是由韩国YUYU公司研发的一种新型人工合成的用于治疗骨质疏松症的阿伦膦酸钠+骨化三醇合剂，2004年在韩国上市，规格：阿伦膦酸钠6.53 mg(相当于阿伦膦酸5 mg)+骨化三醇0.5 μg。阿仑膦酸钠骨化三醇片复方可以提高有效性，有协同作用(阿伦膦酸钠可以提高骨容量和骨质量，而骨化三醇可以提高成骨细胞的活性、增加肠道钙吸收、提高肌肉质量)，并且不良反应可以相互补偿，有缓冲作用(阿伦膦酸钠可以降低钙含量，而骨化三醇提高钙含量，两者相互抵消)。Suh等[30]评估了阿仑膦酸钠骨化三醇片的有效性和安全性，结果显示，受试者服用阿仑膦酸钠骨化三醇片 1年后，腰椎骨密度平均增长了(3.4±6.4)%(P<0.001),65.1%的受试者表现出了很好的依从性，且该研究表明骨密度的增高与依从性及持续治疗有关。研究中出现的不良反应主要有腹痛(2.2%)、腹胀(1.7%)、恶心(0.5%)，极少数人出现头晕、便秘、皮肤瘙痒、皮疹等，这些不良反应大多数较轻且能自愈[30]。与单纯服用阿法骨化醇相比，服用阿仑膦酸钠骨化三醇片的患者血清中碱性磷酸酶、尿液Ⅰ型胶原交联N端肽和尿钙含量明显降低[31]，因此，阿仑膦酸钠骨化三醇片避免了单纯使用阿法骨化醇时造成的高钙血症。有研究证实，阿仑膦酸钠骨化三醇片对胃肠道黏膜的损伤较阿伦膦酸钠要小且依从性更高[32]。

4小结

近年来，随着抗骨质疏松药物在临床研究中疗效的突出，在未来几年可以用来治疗骨质疏松症的新药将会大大增加，而那些药效突出却不良反应较大或者不适合长期给药的药物也将会受到限制。相信在不久的将来，临床医师会有更多、更好的骨质疏松治疗药物的选择，其在增加骨密度、降低骨折风险、提高骨质疏松症患者的生存质量方面的作用也会更加突出。

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Recent Advances in Medication of Osteoporosis

MAYan，PANGXiao-fen.

(DepartmentofGeriatrics,RuijinHospitalLuwanBranch,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,China)

Abstract:Osteoporosis is a systemic metabolic bone disease caused by multiple factors.Imbalance of bone remodeling is the fundamental pathogenesis of osteoporosis.Therefore the treatment target of osteoporosis focuses on osteoclast inhibitor and osteoblast enhancer.A sufficient understanding of bone biology with molecules signaling to the communication between bone-resorbing osteoclasts and bone-forming osteoblasts has led to some new discoveries of therapeutic targets.Presently the promising treatments include:denosumab,a monoclonal antibody against receptor activator of NF-κB ligand;odanacatib and ONO-5334,a specific inhibitor of osteoclast protease cathepsin K and saracatinib,a Src kinase inhibitor.

Key words：Osteoporosis; Treatment; Medication

收稿日期：2014-01-24修回日期：2014-07-15编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.048

中图分类号：R969

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)04-0700-04