慢性心力衰竭的中枢发病机制

秘红英，郎艳松，常丽萍(综述)，贾振华(审校)

(　1.河北医科大学,石家庄 050017； 2.河北以岭医药研究院 国家中医药管理局重点研究室,石家庄 050035；

3.河北省中西医结合医药研究院,石家庄 050035； 4.河北医科大学附属以岭医院 国家中医药管理局中医络

病学重点学科,石家庄 050035)

慢性心力衰竭的中枢发病机制

秘红英1,2△，郎艳松1,2△，常丽萍1,2(综述)，贾振华1,3,4※(审校)

(1.河北医科大学,石家庄 050017； 2.河北以岭医药研究院 国家中医药管理局重点研究室,石家庄 050035；

3.河北省中西医结合医药研究院,石家庄 050035； 4.河北医科大学附属以岭医院 国家中医药管理局中医络

病学重点学科,石家庄 050035)

摘要：慢性充血性心力衰竭(CHF)发生时交感神经过度激活与中枢神经体液因素改变之间具有内在的联系，而下丘脑室旁核(PVN)是神经内分泌及自主功能活动重要的整合中枢，更是重要的心血管系统调节中枢。研究表明，心力衰竭(心衰)时中枢神经系统的激活对CHF的发展起到了重要作用。该文将对慢性心衰时中枢所发挥的作用以及PVN内促肾上腺皮质激素释放激素神经元激活相关机制的研究进展予以综述。

关键词：心力衰竭；下丘脑室旁核；促肾上腺皮质激素释放激素神经元

慢性充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是指在有适量静脉血回流的情况下，由于心脏收缩和(或)舒张功能出现障碍，引起心肌收缩能力减弱，使心脏血液的输出量减少，不足以维持组织器官代谢需要而出现神经内分泌激活和外周血流分布异常，是临床上常见的危重病症。近年来，大量实验证实，在心力衰竭(心衰)的发生、发展过程中交感神经系统兴奋性增强发挥了重要作用，交感神经长时间过度兴奋将对心脏产生不利影响，也是慢性心衰患者心衰加重和恶化的重要原因[1]。尽管经过长期探索，CHF过程中交感神经过度激活机制最终仍未阐明。下丘脑室旁核(paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN)作为重要的心血管中枢和交感神经活动整合区，在整合调节交感活动和多种神经体液信号中发挥着关键作用，也是目前研究心衰中枢内神经化学物质的改变影响交感神经输出的热点[2]。现就CHF的中枢发病机制予以综述。

1心衰时PVN内的去甲肾上腺素引起外周交感活动的增强与促肾上腺皮质激素释放激素神经元激活的关系

PVN位于第三脑室下丘脑的上端两侧，包括延髓头端腹外侧区、孤束核和脑桥的蓝斑核等[3]。PVN内侧的小细胞促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)神经元投射至正中隆起，发挥下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节功能。研究表明，心衰时中枢神经系统的激活对CHF的持续发展发挥着重要作用[4]。PVN的小细胞神经元分泌多种激素，其中CRH较为重要；基础和应激状态下，PVN分泌的CRH进入垂体门脉系统，作用于垂体前叶细胞上的CRH Ⅰ型受体，诱导促肾上腺皮质激素释放入血，发挥重要的神经内分泌功能；去甲肾上腺素能神经纤维释放的递质去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)在外周血的含量可作为反映交感神经兴奋状态的指标，心衰时NE在外周血和中枢系统的表达均升高[5]。解剖学证实，大量的NE能神经元存在于PVN的孤束核(A1、A2区)和脑桥的蓝斑核(A6区)，并经轴突上行进入腹侧，终止于PVN内的CRH能神经元。心衰时，由于活动增强的脑干上行神经元末梢过多地释放NE，其在PVN内的水平也显著增加，大量的NE作用于PVN内的α1肾上腺素受体，刺激下丘脑释放更多的CRH，致促肾上腺皮质激素能系统的活性升高，同时增强外周交感神经活动[6]。由此推测，心衰时下丘脑CRH神经元的过度激活与下丘脑NE释放过多引发的外周交感神经活动增强相关。

2炎性细胞因子和氧化应激在心衰发病过程中的作用

近年来，研究证实炎性细胞因子(proinflammatory cytokines，PIC)在CHF发病过程中发挥了重要作用，主要表现为PIC的增加和抗PIC的不足，使CHF已经存在的血流动力学紊乱加剧，并促使心肌重构[7],从而参与CHF的全过程[8]。心衰时，PIC如肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)不但在循环系统和心肌组织中表达增加，而且在PVN区域的水平也会增加；可见，肿瘤坏死因子α和IL-1β是中枢内促进交感神经活动的两种重要物质；进一步实验证明，采用己酮可可碱抑制PVN中肿瘤坏死因子α的表达，能够下调PVN中血管紧张肽转换酶和血管紧张素Ⅱ1型受体的表达[9]；说明炎性细胞的表达能够影响肾素-血管紧张素系统成分的表达，进而影响交感神经的兴奋和心衰的发生、发展[10]。研究表明，CHF时IL-6与特异性IL-6受体结合，发挥负性肌力作用，这种负性肌力作用是通过一氧化氮来介导的；一氧化氮是中枢神经系统内的气性神经递质，在一氧化氮合酶的作用下产生；一氧化氮合酶有3种异构体，即内皮型、神经元型和诱导型，主要存在于PVN、孤束核和延髓尾部，且一氧化氮合酶激活后可产生大量的一氧化氮；正常情况下，一氧化氮具有降低血管张力、减少血小板黏附、抗血管壁细胞增殖的作用，但过量释放会造成心肌细胞的凋亡，损害心肌[11]。同时，研究表明，一氧化氮可调节多种中枢神经递质的释放，特别是γ氨基丁酸(gamma aminobutyric acid，GABA)和谷氨酸，心衰时发挥其交感神经调节作用[12]。潘燕霞和王玮[13]发现，血管紧张素Ⅱ可激活血管平滑肌细胞内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，其介导的中枢氧化还原机制与CHF有紧密的联系。有实验证实，注射烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶抑制剂到患CHF大鼠PVN中，发现大鼠的中枢活性氧类的水平降低，氧化应激反应减弱，交感神经兴奋性降低，而心衰症状则明显改善[14]。心衰时，PVN内的PIC可激活PVN内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，使中枢氧化应激水平提高[15]。同时，PVN内血管紧张素Ⅱ诱导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶催化生成活性氧类，进一步影响CHF的发展[16]。

3PVN内兴奋性和抑制性神经递质对心衰的影响

PVN中含有大量的兴奋性和抑制性神经递质，不同神经递质的作用经PVN整合后共同影响其神经元的活动，进一步调节交感神经活动；谷氨酸作为中枢神经系统内非常重要的兴奋性神经递质，其受体也在PVN中表达；PVN中谷氨酸主要通过兴奋谷氨酸受体参与心血管的调节，并明显影响交感神经兴奋性；心衰时PVN内的谷氨酸受体兴奋性增加，其介导的交感神经放电活动增加[17]。GABA是中枢神经系统内的抑制性神经递质，GABA在PVN通过激活GABA受体产生减慢心率和降低血压的作用；心衰时PVN内的谷氨酸受体水平增高、GABA的水平下降，GABA水平下降后，对PVN的内源性抑制作用衰减，PVN内的谷氨酸神经元失去抑制呈过度兴奋状态[18]。实验证明，向心衰大鼠PVN内注入谷氨酸受体拮抗剂，可出现肾交感神经兴奋性下降，血压下降，心率减慢[19]。

4心衰时PVN内肾素-血管紧张素-醛固酮系统对心血管交感神经活动的调节

肾素-血管紧张素-醛固酮系统是中枢内重要的神经内分泌系统，其成分广泛分布在PVN、延髓等重要的心血管调节中枢。PVN内肾素-血管紧张素-醛固酮系统是调节心血管交感神经活动的重要体液因素[7]。心衰时，PVN区域的血管紧张素转换酶活性和血管紧张素Ⅱ1型受体表达增加，促进心衰的发生、发展；文献报道，经侧脑室给予血管紧张素转换酶可抑制心衰时交感神经放电[20]。若侧脑室持续给予血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，不仅使PVN内血管紧张素Ⅱ1型受体表达下降，而且水钠潴留及心室重构明显改善，交感神经活动减弱；同时，血管紧张素Ⅱ还能诱导超氧化物的形成，这些活性氧类在PVN内水平增高，一氧化氮与活性氧类物质作用后可降低一氧化氮的水平，而缺少了一氧化氮的GABA能神经元的活性下降，GABA对外周交感神经的抑制作用也降低，最终导致交感神经活动的增加[21]。实验证实，血管紧张素Ⅱ促进中枢内上行的NE神经纤维释放NE，激活PVN内的CRH神经元，进而引起交感神经兴奋性增强[13]。

5小结

在心衰的发生、发展过程中，中枢机制发挥了至关重要的作用，包括CRH神经元的激活、下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用。PVN中大量的兴奋性和抑制性神经递质(如谷氨酸和GABA)也参与了心衰的调节过程；而PIC自身也可调节交感神经的活动，并可通过肾上腺素E2激活下丘脑-垂体-肾上腺轴发挥作用[22]。PVN内肾素-血管紧张素-醛固酮系统是调节心血管交感神经活动的重要体液因素，且与PIC和氧化应激相互作用，共同参与心衰时中枢调节活动[17]。PVN作为重要的心血管中枢和交感神经活动整合区，在整合调节交感活动和多种神经体液信号中发挥着关键作用，中枢神经系统的激活对CHF的发展起到了重要作用。

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Advances in Studies on the Central Nervous System Pathogenesis of Chronic Heart Failure

MIHong-ying1,2,LANGYan-song1,2,CHANGLi-ping1,2,JIAZhen-hua3,4.

Advances in Studies on the Central Nervous System Pathogenesis of Chronic Heart Failure

(1.HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China；2.YilingMedicalResearchInstituteofHebeiProvince,Shijaizhuang050035，China； 3.KeyLaboratoryofHebeiProvinceAdministrationofTraditionalChineseMedicine,Shijaizhuang050035,China； 4.YilingHospitalAffiliatedtoHebeiMedicalUniversity/CollateralsDiseaseKeyDiscipline,StateTraditionalChineseMedicineBureau,Shijiazhuang050035,China)

Abstract：When chronic congestive heart failure(CHF) occurs,it has an intrinsic link between the excessive activation of the sympathetic and the changes of the nervous humoral factors.The paraventricular nucleus of hypothalamus(PVN) is the important integration center of the activity of neuroendocrine and autonomic functions,and it is also an important regulation center in the cardiovascular system.Studies have shown that the activation of the central nervous system has played an important role in CHF.Here is to make a review of the function of the central nervous system as well as the pathogenesis of corticotropin releasing hormone neurons activation in the PVN in CHF.

Key words：Heart failure; Paraventricular nucleus of hypothalamus; Corticotropin releasing hormone neurons

收稿日期:2014-04-10修回日期：2014-08-08编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金(81273978)；国家重点基础研究发展计划(973计划)项目( 2012CB518606)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.001

中图分类号：R543.3； R541.4

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)04-0577-03