新型降心率药物依伐布雷定的治疗应用进展

寇拉娣，仇卫锋(综述)，罗文平，畅　辉(审校)

(1.陕西中医学院第二临床医学院，陕西 咸阳 712000； 2.陕西中医学院附属医院心血管内科，陕西 咸阳 712000)

新型降心率药物依伐布雷定的治疗应用进展

寇拉娣1△，仇卫锋1△(综述)，罗文平2※，畅辉2(审校)

(1.陕西中医学院第二临床医学院，陕西 咸阳 712000； 2.陕西中医学院附属医院心血管内科，陕西 咸阳 712000)

摘要：心率是衡量冠状动脉疾病(CAD)乃至心力衰竭病理生理的重要参考指标之一。伊伐布雷定是一种特异性选择阻断窦房结If电流的新型抗心绞痛和抗心肌缺血药。其主要的作用机制为在不影响心功能参数(包括心肌收缩力、心肌传导及其他血流动力学等)的情况下减慢心率，同时在改善稳定型CAD症状及减轻慢性心力衰竭心肌缺血中起至关重要的作用。该文将对伊伐布雷定的药理特性、药代动力学及CAD和心力衰竭的治疗研究予以综述。

关键词：伊伐布雷定；冠状动脉疾病；心力衰竭

社会科学技术虽然在不断发展，但是人口的老龄化和生活质量的不断提高却仍然是导致恶性急性冠状动脉事件频繁发生的重要原因，并且心率的病理生理变化是心血管疾病发生的危险因素，可增加病死率和致残率[1]。心血管致命性损伤事件的发生(包括心肌耗氧量增加、动脉粥样斑块加速破裂等)主要是由于心率加快。虽然冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)和心力衰竭的治疗和预后已取得较大进展，但仍面临很多未知的挑战，减慢心率可作为CAD和心力衰竭治疗的一个新靶点。

伊伐布雷定是一种新型抗心绞痛和抗心肌缺血药，其作用机制为在不降低心肌收缩力的前提下减慢心率。因其通过选择性抑制If电流来调节窦房结起搏活动，而被国外应用于临床[2]。该文就依伐布雷定的临床应用进展予以综述。

1作用机制

心率的快慢取决于窦房结舒张期4相自动去极化速率，当自发的缓慢去极化达到一定阈值时即可触发一个动作电位。然而，自动去极化速率受到复杂的钠、钾、钙离子跨膜运动时F通道的If电流的影响，该通道可因细胞内磷酸腺苷的循环及细胞膜超极化而被激活。伊伐布雷定可特异性选择阻断F通道If电流而减慢舒张期窦房结去极化速率，使心率降低[3]。其选择性进入处于开放状态的细胞膜细胞质侧，并阻断F通道。伊伐布雷定药效的发挥取决于其剂量的依从性和较高的基础心率下其窦房结活动抑制的被激活[4]。

伊伐布雷定以选择性结合的方式确保其单纯抑制心脏速率的增快，而对If电流特异性阻断，而对心肌收缩力、心肌细胞传导和心室复极等无直接影响[5]。这种在不影响心功能的同时减少心动过缓并发症的独特作用方式，使药物的临床疗效得到发挥。SHIFT研究表明，将伊伐布雷定的治疗剂量减半，则不能达到理想的效果，但其具有在未剔除窦房结自动去极化及完整动作电位影响的前提下减慢心肌细胞收缩速度的潜力[6]。

2药效学特点

2.1对心率的影响一项调查研究结果指出，在24 h心率的动态监测下，治疗组降低心率(6.3±9.5)次/min，与安慰剂组(0.4±7.2)次/min比较差异有统计学意义(P<0.001)[7]。提示伊伐布雷定有显著降低心率的作用。此项研究进一步说明伊伐布雷定在降低心率上与其剂量大小及基础心率密切相关。在随后长达6个月的随访中，发现其对稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者及左心室收缩功能障碍患者安全性更高，且伊伐布雷定对患者运动时心率的控制比静状态下更显优势，从而降低了发病率和病死率[8]。

另一项针对23例健康志愿者的试验表明，在维持正常昼夜心率模式下服用伊伐布雷定7.5 mg,每日2次维持24 h后发现夜间休息状态下，其心率改变与白天日常活动情况下差异不大[9]。对386例稳定型心绞痛患者给予伊伐布雷定5 mg或7.5 mg,每日2次治疗,并随访1年发现，患者心率得到显著控制，两种剂量分别使心率平均降低10次/min和12次/min。伊伐布雷定7.5 mg,每日2次与阿替洛尔10 mg,每日1次,在抗心绞痛及减慢心率方面比较，前者可显著改善患者心绞痛症状并降低心率，而在休息状态下，两者降低心率的作用差异无统计学意义(14.3次/min比15.6次/mim)[10]。提示,伊伐布雷定对心率的影响与基础心率及剂量相关。

2.2抗缺血作用伊伐布雷定通过降低心率而减少心肌耗氧量，从而最大限度地增加有效心肌需氧量，并以心室舒张期时限的延长来增加冠状动脉扩张时间，从而使心肌灌注更为充分。然而，国外的一项试验则表明，在与伊伐布雷定降低心率幅度类似的情况下，β受体阻滞剂对心肌收缩力有负性作用，使心室舒张期时限延长不显著[11]。

因心脏收缩后左心室心肌细胞的足够松弛对于活动期心室充盈意义重大，相关动物模型实验结果表明，阿替洛尔在与伊伐布雷定降低心率的同效作用下，后者更能控制活动期过快的心率，并能显著降低有症状的心率过快[12]。同时，β受体阻滞剂在降低活动期的心率时可导致冠状动脉及周围小动脉的痉挛和收缩，增加心肌耗氧的发生率[13]。但伊伐布雷定并无此影响，减少了更多医师的担忧。一项心肌缺血动物模型实验研究表明，伊伐布雷定能更大程度地改善心肌缺血而保持心肌收缩力的稳定，使80%以上运动相关性ST-T段的异常发生改变[14]。另有动物实验研究发现，在缺血发作前服用伊伐布雷定0.6 mg/kg，然后阻断冠状动脉前降支90 min，可使产生梗死的风险从35%降至19%，若缺血发作后15～20 min服用，则可在改善局部血流供应的同时使收缩期心室壁增厚[15]。总之，伊伐布雷定对缺血性事件整体疗效可观。

2.3对心功能及结构的影响相关研究表明，伊伐布雷定对动物心肌梗死模型下心肌结构的变化及功能存在一定的影响[16]。实验动物模型大鼠从心肌梗死7 d后至3个月内在不影响任何血流动力学前提下，伊伐布雷定能够显著降低心率，体现其具有预防负性作用的潜能[17]。另有实验结果报道，伊伐布雷定对心肌梗死后2个月心室收缩末直径的减小及左心室射血分数的增加有明确疗效[18]。

缺血性事件是导致心室重构的重要原因之一，伊伐布雷定对抑制左心室重构有决定性作用。有非临床治疗数据显示，伊伐布雷定具有减缓心肌纤维化，改善微循环及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活的作用[19]。一项动物实验对两组心力衰竭模型小鼠分别给予伊伐布雷定和β受体阻滞剂美托洛尔治疗3个月后发现，伊伐布雷定能够显著改善左心室射血分数和舒张末期压力，这可能与其对心肌纤维化、心肌细胞凋亡的延缓及抑制有关，而美托洛尔虽有降低心率作用，但其只能单纯降低收缩压，减少炎性应激反应，并不能阻止心肌重构及心功能的进一步恶化[19]。

2.4对血管的影响血管内皮损伤及功能障碍是导致各种心血管疾病发病的主要原因之一，包括CAD和充血性心力衰竭。在有关实验研究中发现，伊伐布雷定有保护血管内皮的功能，其动物来自血脂异常的小鼠模型，经伊伐布雷定治疗3个月后，可通过内皮依赖性使肾和脑动脉血管扩张，可能与抑制β肾上腺素能受体介导的氧化氢合酶活性有关[20]。伊伐布雷定可减少高胆固醇的转基因小鼠的动脉粥样斑块破裂事件，其中对升主动脉斑块减少可达70%以上。这是由于局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活可增加炎性细胞因子氧化应激反应[21-22]。不规则增加细胞机械压力，可使血管内皮损伤，从而导致动脉粥样硬化[23]。因此，伊伐布雷定可对缺血性疾病引起的血管损伤起到一定的控制作用。

3药动学特性

伊伐布雷定在口服剂量0.5～2.4 mg的范围内呈线性药物代谢关系。薄膜包衣片具有单剂量口服快速吸收的特性，在空腹状态下，约1 h后达到药物峰值浓度，而在进食状态下，药物峰值时间虽然推迟约1 h，但其血浆浓度却增加了20%～30%，与伊伐布雷定经过胃肠及肝脏的首过代谢有关，空腹服用其生物利用率<40%[24]。在稳定状态下，以试验剂量(5 mg,每日2次)给药，约70%伊伐布雷定能与血浆蛋白结合，其最高浓度为22 ng/mL，平均血浆浓度为10 ng/mL。伊伐布雷定在血浆中半衰期为2 h，但有效利用时间却长达11 h，其总清除率为400 mL/min状态下，肾脏清除率为70 mL/min，口服给药约4%的药物会随原尿排出。 伊伐布雷定的两种代谢产物中20%经肾脏代谢，加重了肾脏的负担，因此其应用剂量应随个体差异而改变。年龄>60岁但无其他合并症的老年和肾功能不全(肌酐清除率15～60 mL/min)患者在应用剂量的选取上有很大差别，而存在轻度肝功能不全者则无需调整剂量，中度患者应密切观察病情变化，严重肝损害者禁用。由于缺乏质子泵抑制剂、西地那非、地高辛和华法林等与伊伐布雷定同时使用的相关临床试验研究，因而与以上药物同用时应权衡利弊，以免发生不必要的危险。

4抗心绞痛和抗缺血治疗

4.1单药治疗一项针对360例患者的随机、双盲试验表明，伊伐布雷定可使运动高峰期患者心绞痛发作次数和缺血症状得到改善[7]。另一项国外试验结果显示，在减少心绞痛发作频率上伊伐布雷定效果不劣于钙通道拮抗剂氨氯地平，且在限制使用硝酸酯类药物并增加运动量时对ST-T变化的影响也不比氨氯地平逊色，更重要的是，在减少心肌耗氧方面比氨氯地平更有优势[25]。21例冠心病患者在应用伊伐布雷定(5 mg,每日2次)1周后，冠状动脉血流结果显示，充盈及血流速度显著加快，说明伊伐布雷定不仅有抗局部缺血作用，且对心血管不良事件的发生具有长期影响[26]。

4.2联合治疗国外研究显示，在传统标准β受体阻滞剂治疗基础上，加用伊伐布雷定可提供额外的抗缺血疗效。一项包含889例患者的随机、双盲、多中心试验包含两个试验组，伊伐布雷定加β受体阻滞剂组449例和单纯使用β受体阻滞剂阿替洛尔组440例，同时抗心肌缺血治疗2个月后，结果显示，伊伐布雷定加β受体阻滞剂组降低心率的幅度是阿替洛尔的2倍[27]。另一项研究则发现，伊伐布雷定与阿替洛尔联合应用，在增加运动负荷后对心肌缺血及心率的改善可显著提高，并且可使平均心率处于65次/min左右的稳定状态[28]。

一项针对慢性稳定型心绞痛患者(2330例)进行伊伐布雷定5～7.5 mg,每日2次+β受体阻滞剂联合治疗4个月的研究发现，联合治疗可降低心率，并使每周心绞痛发作频率降低。随访12个月后发现，对于慢性稳定型心绞痛患者较长时间接受抗心绞痛治疗同时加用伊伐布雷定5 mg,每日2次仍可使心率降低，每周心绞痛发作频率下降50%，有超过80%的患者没有发作或者只发作1次，并且58%以上患者状态稳定达基线水平[29]。总的来说，联合疗法虽在控制心绞痛及抗缺血方面广泛应用于临床，但在国内临床应用却甚少。此外，国外的相关动物实验及随机调查随访试验的研究也仍需扩大，尚不能确认联合伊伐布雷定与单药治疗完全有利。因此，在没有更多研究证实之前，伊伐布雷定在临床应用中仍存在争议。

5小结

伊伐布雷定作为第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂，能够显著降低药物不良反应的发生率，使得患者对其有很好的耐受性。伊伐布雷定对冠心病、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死等疾病的治疗也获得了很好的评价，使得急性冠状动脉事件的发生率显著下降，因此未来必然会受到临床医师和广大研究者的青睐。因其价格昂贵及国内外医疗体制的不同，使得这种优秀的新药尚不能在国内广泛使用，且相关研究也只能集中在基础研究方面。相信随着科学技术的不断发展，伊伐布雷定将会应用在国内的心血管病患者中。

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Progress in the Application of New Heart Rate Reduction Drug Ivabradine

KOULa-di1,QIUWei-feng1,LUOWen-ping2,CHANGHui2.

(1.TheSecondClinicalMedicalCollegeofShaanxiUniversityofChineseMedicine,Xianyang712000,China； 2.DepartmentofCardiovascularMedicine,ShaanxiUniversityofChineseMedicineHospital,Xianyang712000,China)

Abstract：Heart rate is an important index for the pathophysiology of both coronary artery disease(CAD) and heart failure.Ivabradine is an anti-anginal and anti-ischemic agent,which selectively and specifically inhibits the If current in the sino-atrial node and provides pure heart rate reduction without altering other cardiac parameters(myocardial contractility,cardiac conduction and other hemodynamic parameters).It plays an important role in improve the symptoms of stable CAD and relieve chronic heart failure myocardial ischemia.Here is to make a review of the pharmacological properties,pharmacokinetics and the clinical curative effect of ivabradine in the treatment of CAD and heart failure.

Key words:Ivabradine； Coronary artery disease； Heart failure

收稿日期：2014-03-04修回日期：2014-06-09编辑：鲍淑芳

基金项目:咸阳市2013年科技计划项目(2013K12-01)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.047

中图分类号：R541.4

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)04-0697-04