血浆脑源性神经因子与抑郁症患者自杀行为的相关性研究

罗　新，金春慧，程灶火

(无锡市精神卫生中心，江苏 无锡 214151)

血浆脑源性神经因子与抑郁症患者自杀行为的相关性研究

罗新，金春慧，程灶火※

(无锡市精神卫生中心，江苏 无锡 214151)

摘要：目的探究血浆脑源性神经因子(BDNF)水平与抑郁症自杀未遂患者自杀行为的相关性。方法选取2013年1月至2015年3月在无锡市精神卫生中心住院部或门诊部接受治疗的抑郁症患者63例为研究对象，其中自杀未遂31例(自杀未遂组)，无自杀行为32例(无自杀行为组)，选择同期37例健康体检者作为对照组，通过酶联免疫吸附测定(ELISA)检测各组受试者血浆BDNF水平，并采用贝克抑郁自评量表(BDI)及汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评定抑郁症患者的抑郁症状。采用受试者工作特征(ROC)曲线和多因素Logistic回归分析BDNF与抑郁症患者自杀行为的关系。结果自杀未遂组血浆BDNF水平明显低于无自杀行为组和对照组[(768±221) ng/L比(1024±193) ng/L， (1376±191) ng/L，P<0.05]；对照组血浆BDNF水平高于无自杀行为组(P<0.05)。多因素Logistic回归分析表明，血浆BANF是自杀行为出现的保护因素。ROC曲线分析结果显示，抑郁症患者自杀行为与血浆BDNF水平存在关联性。在预测抑郁症自杀行为方面，血浆BDNF水平最佳切点值为812.94 ng/L，其灵敏度为86.2%，特异度为81.7%。自杀未遂组血浆BDNF水平与患者的年龄、受教育程度、病程、HAMD24总分、HAMA24总分、BDI总分无相关性(P>0.05)。结论血浆BDNF水平影响着抑郁症患者的自杀行为，BDNF水平降低是生物学危险因素之一。当抑郁症患者BDNF水平降低时应注意抑郁症患者是否会出现自杀行为。

关键词：抑郁症； 脑源性神经营养因子；自杀未遂

目前自杀已成为世界范围内较为严重的一类公共卫生问题，并且呈现逐年上升趋势，但是医学上对其神经生物学的研究尚未成熟，其发病机制暂不明确。研究表明，脑神经网络功能障碍或脑神经可塑性受损可能是诱发自杀行为的关键因素[1]。丰富的脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)存在于脑内各部，主要存在海马区域，它们在修复损伤神经元、神经元复制与分化，突触的可塑性等方面起重要作用。研究显示,BDNF 水平的升高,增强了神经元活性，同时使突触间联系增加。目前有大量关于抑郁症、自杀行为与BDNF水平之间关系的研究[2-4]，这些研究表明，BDNF水平的降低和自杀行为存在相关性，抑郁症的某些病理过程可能有BDNF的参与，BDNF水平的下降在过程中起到了重要作用，可能是抑郁症的基本病理改变之一。探索一项有效方法能够准确预测和评估自杀行为，通过验证抑郁症患者自杀行为是否与BDNF水平有关，找到一种生物指标来评测抑郁症患者的自杀行为是一项具有极高价值的研究。目前研究集中在对血清的提取与分析，对血浆BDNF进行相关性探索的研究较少。本研究采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)测定抑郁症自杀未遂患者的血浆BDNF水平，探讨血浆BDNF水平与抑郁症患者自杀行为之间的相关性。

1资料与方法

1.1一般资料选取2013年1月至2015年3月在无锡市精神卫生中心住院部或门诊部接受治疗的抑郁症患者，其中包括自杀未遂患者及无自杀行为患者，患者年龄18～55周岁，小学及以上文化程度；符合《美国精神障碍诊断与统计手册第4版》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ)中关于抑郁症的诊断标准包括贝克抑郁自评量表(Beck self-rating depression scale,BDI)评分高于5分及24项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD24)评分不低于20分[3]；入组前两周内无药物治疗记录。自杀未遂组区别于无自杀行为组需满足曾有过自杀行为且未遂，无自杀行为组则应从未有过自杀行为。排除标准：①有物质依赖或滥用史；②合并严重躯体疾病；③合并或既往有其他精神疾病；④合并或既往脑部曾受重创或患有其他脑器质性疾病；⑤经诊断不符合上述标准的患者，或不同意被纳入本次试验临床研究、不愿配合进行抑郁症状评估的患者。共收集患者63例，其中自杀未遂组31例，男11例、女20例,年龄18～54岁，平均(37.5±6.1)岁；无自杀行为组32例，男17例、女15例，年龄19～55岁，平均(37.2±6.6)岁。同期选择健康体检者作为对照组，入组标准：18～55岁，小学及以上文化程度；HAMD24评分不高于8分；无精神疾病家族史；无自杀行为史；无神经精神疾病或脑器质性疾病史。共采集37例，男18例、女19例，年龄18～55岁，平均(36.7±6.9)岁排除标准与试验组相同。各组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会的批准通过，所有研究对象对本研究内容及风险均表示知情，并签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1资料的采集对纳入的63例患者采用BDI、24项汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA24)、HAMD24测定抑郁程度；采集临床资料，包括自杀未遂情况与病程等；采集患者基线资料，包括性别、年龄、受教育程度等。诊断过程经患者同意，为保证试验结果准确可靠，均由2名及以上本院精神科具有高级职称并在近3年参与一线临床诊断的医师明确诊断。

1.2.2血液的采集、处理及BDNF水平测定所有研究对象用空腹静脉采血4 mL，25 ℃静置2 h，高速离心，取上清液2 mL，-80 ℃冻存保存。将离心后的血清用BDNF酶联免疫吸附测定试剂盒检测血浆BDNF水平。

2结果

2.1临床资料和血浆BDNF水平比较自杀未遂组和无自杀行为组病程、HAMA24比较差异无统计学意义(P>0.05)。自杀未遂组BDI总分及HAMD24高于无自杀行为组(P<0.01)。3组血浆BDNF水平差异有统计学意义(P<0.01)，自杀未遂组和无自杀行为组患者的血浆BDNF水平低于对照组，自杀未遂组低于无自杀行为组(P<0.01)，见表1。

BDI：贝克抑郁自评量表；HAMA24：24项汉密尔顿焦虑量表；HAMD24：24项汉密尔顿抑郁量表；BDNF：脑源性神经营养因子；a与对照组比较，P<0.01；b与无自杀行为组比较，P<0.01；“-”无数据

2.2自杀未遂组血浆BDNF水平与临床变量的相关性 经Pearson相关分析，自杀未遂组血浆BDNF水平与年龄(r=-0.291，P=0.235)、受教育程度(r=-0.735，P=0.534)、病程(r=-0.134，P=0.439)、HAMD24总分(r=-0.105，P=0.400)，HAMA24总分(r=-0.356，P=0.290)、BDI总分(r=-0.615，P=0.093)无相关性。

2.3抑郁症患者自杀未遂影响因素Logistic回归分析多因素Logistic回归分析结果显示血浆BANF是自杀行为出现的保护因素，见表2。

HAMD24：24项汉密尔顿抑郁量表；BDI：贝克抑郁自评量表；BDNF：脑源性神经营养因子

2.4血浆BDNF水平预测抑郁症自杀行为的ROC曲线分析 ROC曲线的下面积(area under curve,AUC)为 0.852(95%CI0.723～0.971)。区分抑郁症患者是否发生自杀行为的血浆BDNF水平最佳切点值为812.94 ng/L，预测抑郁症患者自杀行为的灵敏度为86.2%，特异度为81.7%(图1)。

3讨论

BDNF是在脑内合成的一种蛋白质，它广泛分布于中枢神经系统内，可修复受损的神经元并在突出形成与可塑性方面处于重要地位，它对神经元的存活、分化及成长发育起重要作用[5-6]，对感觉神经元、运动神经元、多巴胺能神经元、胆碱能神经元等多种神经元均有明显作用。研究显示,BDNF 水平的升高,增强了神经元活性，同时使突触间联系增加。大量BDNF神经元可以在大鼠海马中被检测到,海马区域的BDNF水平可因为精神压力的增加而降低,临床使用的抗抑郁药物可以是BDNF的表达上调至正常水平,据此，有学者认为，抑郁症的某些病理过程可能有BDNF的参与，BDNF水平的下降在过程中起到了重要作用，可能是抑郁症的基本病理改变之一，对临床诊断与治疗有预测作用。在有关BDNF作用机制的研究中发现,抑郁症患者海马部细胞出现萎缩或坏死，进而导致其结构和功能发生改变，这种改变与BDNF水平的下降存在着一定的关联性。尽管神经细胞坏死机制是一个极为复杂的过程，大量相关研究正在进行，有关机制并不完全明确，但已证明的机制包括物理性或化学性的损害因子、缺氧与营养不良、胶质细胞过度增生等,但BDNF水平的改变在这些机制的发生过程中起着重要作用。

目前国内对BDNF的血浆研究报道较少见，国际也鲜少有报道。而血浆中的BDNF部分释放于凝血过程中的血小板，此时的BDNF水平与血清中BDNF水平存在差异[7]，其在正常生理状态下用来反映BDNF水平更为适合，因试验采用的BDNF来自血小板释放故排除血小板内仍存有的BDNF对试验的干扰。人体血浆BDNF水平可反映大脑BDNF水平，因此采用人体血浆BDNF进行研究分析。

迄今为止针对BDNF的研究主要集中于各类神经精神疾病如阿尔茨海默病、焦虑症、抑郁症及精神分裂症等[8-9]。对于BDNF与自杀行为的相关研究并不多见。BDNF是在脑内合成并广泛分布于中枢神经系统内，可修复受损的神经元并在突出形成与可塑性方面有重要作用。Banerjee等[10]认为神经元可塑性发生变化是引发自杀行为的原因之一，因此BDNF作为修复受损神经元的生物指标在研究自杀行为中具有重要意义。BDNF由大脑分泌，在对自杀者进行尸检后发现，抑郁症患者与非抑郁患者在出现自杀行为后大脑内BDNF水平均显著降低，且前额叶与海马区域尤为明显。BDNF分子为一种碱性蛋白质，与mRNA的表达紧密相关，一旦缺乏就会导致创伤压力紊乱。LeMoult等[11]发现，自杀未遂组与无自杀行为组NDNF水平均低于正常对照组。Molendijk等[12]发现有自杀行为的抑郁症患者较无自杀行为的抑郁症患者和对照组血浆BDNF水平显著降低。Lee和Kim[13]也有相同发现。

本研究结果显示，自杀未遂组BDI总分及HAMD24高于无自杀行为组(P<0.01)。3组血浆BDNF水平差异有统计学意义(P<0.01)，自杀未遂组和无自杀行为组患者的血浆BDNF水平低于对照组，自杀未遂组低于无自杀行为组(P<0.01)，表明有自杀行为的抑郁症患者病势更加严重，血浆BDNF水平更低，进而推测其在大脑神经方面受损程度更深，神经元的修复与突触可塑性更差，进行药物治疗时患者的治疗进展更慢。

多因素Logistic回归分析显示，血浆BDNF水平是抑郁症患者自杀未遂的保护因素。区分抑郁症患者是否发生自杀行为的血浆BDNF水平最佳切点值为812.94 ng/L，预测抑郁症患者自杀行为的灵敏度为86.2%，特异度为81.7%。但这一研究结果尚需大样本试验和纵向随访以进一步验证。

综上所述，血浆BDNF水平影响着抑郁症患者的自杀行为，BDNF水平降低是生物学危险因素之一，在临床应用中，对自杀行为的诊断、预防、评估有重要作用。

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Correlation between Plasma Level of Brain-derived Neurotrophic Factor and Suicide Attempt of Patients with DepressionLUOXin，JINChun-hui，CHENGZao-huo.(MentalHealthCenterofWuxiCity,Wuxi214151，China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the correlation between brain-derived neurotrophic factor(BDNF) and suicidal behavior in depressive patients.MethodsFrom Jan.2013 to Mar.2015 in Jiangsu Province Wuxi City Mental Health Center Inpatient/Clinic,63 cases of depression for treatment were selected for the study,including 31 cases of attempted suicide(attempted suicide group),32 cases without suicidal behavior (non-suicidal behavior group),and 37 cases for health checkup during the same period were included as healthy control group.Enzyme-linked immunosorbent analysis(ELISA) was employed to test the plasma BDNF level of the three groups.And the severity of depression symptoms was evaluated by the Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) and Beck Self-rating Depression Scale(BDI).The relationship between BDNF and depressive patients with suicidal behavior was analyzed by ROC curve and Logistic regression analysis.ResultsThe plasma BDNF level in suicidal patients was significantly lower than non-suicidal depressed patients and normal controls [(768±221) ng/L vs (1024±193) ng/L,(1376±191) ng/L,P<0.05],the plasma BDNF level in non-suicidal depressed patients was also lower than normal controls(P<0.05).The multivariate Logistic regression analysis showed that theplasma level of BDNF was a protective factor of suicidal behavior.Meanwhile the ROC curve showed that the most suitable cut-off point of BDNF level between suicidal depression and non-suicidal depression groups was 812.94 ng/L,the sensitivity was86.2%,and the specificity was 81.7%.The plasma BDNF levels and the patient′s age,education level,duration,HAMD24 score,HAMA24 score,BDI score in the attempted suicide group had no correlation(P>0.05).ConclusionThe plasma BDNF level is related to suicidal behavior in depressed patients and the decrease of it may be a biological risk factor of suicidal behavior in depression,which calls for due attention.

Key words：Depression； Brain-derived neurotrophic factor； Suicide attempt

收稿日期：2015-05-08修回日期：2015-10-13编辑：孙洪芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.060

中图分类号：R74

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4582-03