胃泌素释放肽前体在小细胞肺癌中的诊断价值

蒋安帮，胡俊锋，黄礼年

(蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科，安徽 蚌埠233000)

胃泌素释放肽前体在小细胞肺癌中的诊断价值

蒋安帮，胡俊锋※，黄礼年

(蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科，安徽 蚌埠233000)

摘要：目的评价胃泌素释放肽前体(ProGRP)对小细胞肺癌(SCLC)的诊断价值。方法选取2013年2月至2014年4月在蚌埠医学院第一附属医院住院治疗的70例SCLC患者(SCLC组)、40例非小细胞肺癌(NSCLC)患者(NSCLC组)及30例肺良性疾病(BDP)患者(BDP组)作为研究对象。采用化学发光免疫分析法和放射免疫分析法检测患者血清中ProGRP和NSE的水平，探讨ProGRP诊断SCLC的价值。结果SCLC组患者血清中ProGRP[1088.05(437.51,2294.03) ng/L]和NSE[15.11(9.52,25.10) μg/L]的水平均显著高于NSCLC组[43.26(32.13,49.17) ng/L、[7.24(5.32,9.99) μg/L]和BPD组[38.46 ( 30.81,43.72) ng/L、7.27(4.81,9.71) μg/L](P<0.05)。以BPD为对照组，受试者工作特征(ROC)曲线确定的血清ProGRP诊断SCLC的截断点为52.29 ng/L，ROC曲线下面积为0.982，95% CI 0.959~1.005；以NSCLC组为对照，血清ProGRP和NSE的ROC曲线下面积分别为0.973和0.764，两者比较差异有统计学意义(Z=4.26，P<0.05)，获得ProGRP诊断SCLC的截断点为86.96 ng/L。ProGRP诊断SCLC的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值及约登指数分别为88.6%、96.7%、98.4%、78.4%及0.852，均高于NSE的60.0%、90.0%、93.3%、49.1%、0.5。结论血清ProGRP的水平对SCLC有较高的辅助诊断价值。

关键词：小细胞肺癌；胃泌素释放肽前体；神经元特异性烯醇化酶

小细胞肺癌(small cell lung carcinoma，SCLC)是一种恶性程度高、生长迅速的神经内分泌肿瘤，其占肺癌总数的15%~20%[1]。SCLC细胞可分泌一种生长因子——胃泌素释放肽(gastrin-releasing peptide，GRP)，起初GRP用于检测SCLC，但由于GRP半衰期只有2 min，检测难度大且检测过程复杂，因此研究者使用胃泌素释放肽前体(pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP)代替GRP。本研究评估ProGRP对SCLC的诊断价值，并与临床常用的小细胞肺癌标志物——神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)进行比较。现将结果报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料收集2013年2月至2014年4月在蚌埠第一附属医院呼吸与危重症医学科住院的140例患者为研究对象，其中SCLC患者70例(SCLC组)、晚期非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)患者40例(NSCLC组)、肺部良性疾病(benign pulmonary diseases，BPD)患者30例(BPD组)。SCLC组男48例、女22例，年龄24~78岁，平均(51.3±10.1)岁，局限期44例、广泛期26例，SCLC分期采用国际肺癌研究组1989年修订的临床分期标准[2]；NSCLC组中男29例、女11例，年龄26~77岁，平均(52.1±9.6)岁，鳞癌17例、腺癌23例，NSCLC分期采用国际肺癌研究学会2009年制订的TNM分期[3]，其中ⅢB期5例、Ⅳ期35例；BPD组男21例、女9例，年龄22~78岁，平均(50.4±10.4)岁，其中肺结核6例、肺炎11例、真菌性肺炎3例、肺脓肿5例、肺炎性假瘤2例、肺错构瘤3例，全部良性病例均经病史、临床症状及体征、胸部CT或纤维支气管镜检查综合确诊。患者排除肺癌以外的恶性肿瘤，且肾功能均在正常范围内。三组研究对象的一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过蚌埠医学院第一附属医院临床医学研究伦理委员会批准，并经患者知情同意并签署知情同意书。

1.2标本采集清晨空腹采集全部研究对象的肘静脉血3 mL，然后加入到肝素抗凝试管中，静置30 min后，在20.0 ℃室温下,以离心半径11 cm，3000 r/min离心20 min后分离血清，并在1 h内完成检测。

1.3方法与仪器患者于住院后第2日采用化学发光免疫分析法定量检测ProGRP；用放射免疫分析法定量检测NSE，NSE的参考值为13 μg/L。 i2000SR化学发光免疫分析仪和ProGRP试剂盒(美国Abbott公司)，XH-6020四探头全自动智能r免疫计数器(西安核仪器厂)，NSE试剂盒(中国原子高科股份有限公司)。

2结果

2.1三组研究对象治疗前血清ProGRP和NSE表达水平的比较三组研究对象治疗前血清ProGRP和NSE水平比较差异均有统计学意义(H=95.402，33.442，P<0.05)，SCLC组患者血清ProGRP和NSE的水平均显著高于NSCLC组和BPD组(P<0.05)，而NSCLC组与BPD组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

SCLC:小细胞肺癌；NSCLC:非小细胞肺癌；BPD:肺良性疾病；ProGRP:胃泌素肽释放肽前体；NSE:神经元特异性烯醇化酶；a与SCLC组比较，NSCLC组：u=76.000，661.000，P均<0.001；BPD组u=38.000，413.000，P均<0.001；b与NSCLC组比较，BPD组u=482.000和522.000，P=0.161，0.355

2.2血清ProGRP和NSE检测SCLC效能的比较 以BPD为对照组，采用ROC确定血清ProGRP诊断SCLC的截断点为52.29 ng/L，ROC曲线下面积为0.982，95%CI0.959~1.005(图1)； 以NSCLC组为对照，血清ProGRP和NSE在SCLC表达的ROC曲线下面积分别为0.973(95%CI0.946~1.000)和0.764(95%CI0.671~0.856)，两者曲线下面积差异比较有统计学意义(Z=4.26，P<0.05)(图2)，获得ProGRP诊断SCLC的截断点为86.96 ng/L(图2)。ProGRP与NSE串联联合检测诊断SCLC的灵敏度为54.3%，特异度为100.0%；ProGRP与NSE并联联合检测诊断SCLC的灵敏度为94.3%，特异度为86.7%。见表2。

BPD:肺良性疾病;ProGRP:胃泌素释放肽前体;SCLC:小细胞肺癌;ROC：受试者工作特征曲线

图1相对于BPD，血清ProGRP在SCLC表达水平的ROC曲线

NSCLC:非小细胞肺癌；ProGRP:胃泌素释放肽前体；SCLC:小细胞肺癌；NSE:神经元特异性烯醇化酶，ROC：受试者工作特征曲线

ProGRP:胃泌素释放肽前体；NSE:神经元特异性烯醇化酶；SCLC:小细胞肺癌

3讨论

Moody等[4]研究发现，SCLC患者的肿瘤细胞能合成和分泌GRP，GRP通过自分泌参与肿瘤的生长和转移，通过检测GRP可反映肿瘤的发生和发展。起初有研究者试图把GRP用作SCLC的标志物，但是GRP在血清中不稳定(半衰期约为2 min)，因而难以检测。对GRP的生化过程和结构分析发现，ProGRP是GRP的前体结构，ProGRP水平反映了GRP水平以及GRP的基因表达[5]。本研究结果显示，SCLC组患者的ProGRP和NSE水平均显著高于NSCLC组和BPD组(P<0.05)，而NSCLC组患者ProGRP水平与BPD组比较差异无统计学意义(P>0.05)，因此ProGRP初步具备作为SCLC肿瘤标志物的条件。

ROC曲线分析常用于诊断准确性评价，ROC曲线下面积为0.70~0.90表示诊断准确度中等，>0.9表示诊断准确度较高。本研究结果显示，ProGRP在SCLC中的ROC曲线下面积为0.982，95%CI0.959~1.005，表明ProGRP检测SCLC的准确度较高。

NSE是目前临床上应用较多的SCLC标志物，但其诊断SCLC的灵敏度较低，尤其是在局限期SCLC，其在NSCLC中的阳性率仅为20%~30%，因而限制了NSE在SCLC中的应用。本研究显示，ProGRP诊断SCLC的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及约登指数分别为88.6%、96.7%、98.4%、78.4%及0.852，均高于NSE，因此ProGRP诊断SCLC的效能高于NSE。ProGRP与NSE串联联合检测降低了诊断SCLC的灵敏度，但提高了特异度；当并联时，提高诊断的灵敏度，却降低了特异度。因此，在临床中串联联合可排除SCLC，而并联联合可提高SCLC的诊断率。

本研究结果显示，以NSCLC作为对照，ProGRP鉴别SCLC与NSCLC的最佳截断值为86.96 ng/L，ProGRP的ROC曲线下面积为0.973，显著高于NSE的0.764，ProGRP与NSE均有助于鉴别SCLC和NSCLC，但是ProGRP优于NSE。与Molina等[6-7]的研究相似，ProGRP可作为鉴别SCLC与NSCLC的标志物，尤其是当肺部病灶疑为肺癌而不能获得病理者。Lou等[8]的研究也认为当血清ProGRP的水平超过100 ng/L强烈倾向于SCLC。 ProGRP在诊断SCLC方面显示出较高的辅助诊断价值，并且优于NSE，因而ProGRP有望作为SCLC诊断的标志物。由于本研究采纳病例数量较少，结果尚需前瞻性大样本多中心的研究证实。

参考文献

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Diagnostic Value of Pro-gastrin-releasing Peptide in Small Cell Lung CarcinomaJIANGAn-bang,HUJun-feng,HUANGLi-nian.(DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,Bengbu233000,China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the diagnositic value of pro-gastrin-releasing peptide(ProGRP) in small cell lung carcinoma(SCLC).MethodsFrom Feb.2013 to Apr.2014,70 SCLC patients (SCLC group),40 NSCLC patients(NSCLC group) and 30 benign pulmonary diseases (BPD group) in the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College were selected.The levels of serum ProGRP and NSE in the three groups were determined by chemiluminescent immunoassay and radioimmunoassay,respectively,and the diagnostic value of ProGRP in SCLC was investigaged.ResultsThe serum ProGRP [1088.05(437.51,2294.03) ng/L] and NSE [15.11(9.52,25.10) μg/L] levels of SCLC group were significantly higher than those in NSCLC group[43.26(32.13,49.17) ng/L,7.24(5.32,9.99) μg/L]and BPD group [38.46 (30.81,43.72) ng/L,7.27(4.81,9.71) μg/L](P<0.05).BPD served as control group,the cut-off point of ProGRP was 52.29 ng/L,the area under the curve about receiver operator characteristic was 0.982,95%CI 0.959-1.005.NSCLC group served as the control,the area under the curve about receiver operator characteristic of ProGRP and NSE were 0.973 and 0.764,respectively.The area under curve of ProGRP was larger than NSE(Z=4.670,P<0.05),the cut-off point of ProGRP diagnosing SCLC was 86.96 ng/L.The sensitivity,specificity,positive predictive value,negative predictive value and Youden′s index for SCLC were 88.6%,96.7%,98.4%,78.4% and 0.852,respectively,which were higher than the 60.0%,90.0%,93.3%,49.1%,0.5 for NSE.ConclusionProGRP is quite helpful as auxiliary diagnosis in SCLC.

Key words:Small cell lung carcinoma; Pro-gastrin-releasing peptide； Neuron-specific enolase

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-05-30编辑：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.048

中图分类号：R734.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4552-03