长链非编码RNA在人脑胶质瘤中的研究进展

谈胤求(综述)，陈谦学(审校)

(武汉大学人民医院神经外科，武汉430060)

长链非编码RNA在人脑胶质瘤中的研究进展

谈胤求△(综述)，陈谦学※(审校)

(武汉大学人民医院神经外科，武汉430060)

摘要：近些年，一类转录副本较长的非编码RNA——长链非编码RNA(LncRNA)被发现参与了遗传信息的表达调控，尤其在肿瘤细胞中。LncRNA在胶质瘤中的作用已成为神经外科研究的新热点。该文通过检索近期发表的有关LncRNA在胶质瘤中作用的文献，重点总结了部分LncRNA的新特点；通过探究LncRNA在胶质瘤中的作用机制，了解胶质瘤的起源、生长、进展、转移、侵袭，并判断其等级、分期及预后，为胶质瘤的临床治疗提供了理论基础。

关键词：胶质瘤；长链非编码RNA；机制

长链非编码RNA(long non-coding RNA，LncRNA)是一类转录副本长度超过200个核苷酸，且不编码蛋白的RNA[1]。研究表明，LncRNA在许多人类肿瘤性疾病中起着关键作用[2]。而人脑胶质瘤作为成人原发性脑肿瘤中恶性程度最高、预后最差的一类[3]，其发病机制、侵袭性、转移及预后等多个方面与LncRNA的关系也成为了近来研究的热点。利用LncRNA芯片技术，通过与正常脑组织对比来筛选出胶质瘤中差异性表达的LncRNA，已成为目前筛选胶质瘤相关LncRNA 较成熟的方法。目前观察到的LncRNA对肿瘤的调节方式较多，如表观遗传学调控、转录前及转录后调控、选择性剪切调控、竞争结合位点[4]等，但具体机制仍需进一步研究。现就LncRNA的调节机制、在胶质瘤中的作用及应用前景进行综述。

1LncRNA的调节机制

LncRNA的调节机制目前仍未完全阐明，现在公认的调节机制包括转录水平调控、表观遗传学调控和转录后调控[5]，这3种方式既可单独发挥作用，也能彼此联合发挥作用。选择性剪切调控、竞争结合位点的研究较少，仅在少数LncRNA可观察到相关现象。更完善的机制研究仍在不断进行中。

1.1转录水平调控转录水平调控是人类细胞基因表达中最常见的一种调控方式，在胶质瘤细胞中，特殊的转录因子可以调控LncRNA的表达。例如，c-myc(cellular-myelocytomatosis oncogene)转录因子能够直接结合到H19的启动子上，引起H19的表达[6]。在结直肠癌差异性表达(colorectal neoplasia differentially expressed，CRNDE)基因的启动子区域则有多个转录因子的结合位点，分别与c-Myc、核因子κB、E2F6(E2F transcription factor 6)、TAF1[TATA box binding protein (TBP)-associated factor]和Smads蛋白等转录因子相结合，从而引起CRNDE的表达[7]。在最早被发现的LncRNA——HOTAIRM1(HOX transcript antisense RNA myeloid-specific 1)中也观察到了同样的情况，核因子κB、PU.1 [spleen focus forming virus (SFFV) proviral integration oncogene，spi-1或PU.1]和USF-1(upstream stimulatory factors 1)与相应启动子区域结合位点结合后，也引起了HOTAIRM1的表达[8]。这些LncRNA的表达均受特定转录因子的调控，而LncRNA的表达又会对胶质瘤的发生、发展产生影响。相应的转录因子与LncRNA关系的研究仍在不断完善中。

1.2表观遗传学调控表观遗传学的改变也是肿瘤研究的一个重要方向，在LncRNA的表达中，表观遗传学的改变也有着重要作用。通过招募染色质重塑复合物到特定染色体位点，LncRNA可调节表观遗传学的修饰[9]。例如：HOTAIR(HOX transcript antisense RNA)通过多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex 2，PRC2)发挥作用[10]。另一个关于表观遗传学基因沉默的例子就是X染色体失活中的X染色体失活特异性转录副本[11]，X染色体失活具有一系列表观遗传学的修饰，包括组蛋白H3甲基化、组蛋白H4低度乙酰化及DNA甲基化[12]，而这些过程均与X染色体失活基因包被失活X染色体相关。在结肠癌转移过程中，CCAT2(colon cancer associ-ated transcript 2)的表达就与基因组的扩增有关[13]。研究表明，LncRNA与表观遗传学调控有着密切关系[14]。

1.3转录后调控在转录完成后，有些LncRNA通过控制转录因子的亚细胞定位来调节转录[15]。由RFPL1(Ret finger protein-like 1)反义编码而得到的RFPL1S(RFPL1 antisense)，能够覆盖在RFPL1的重要部位，控制细胞周期进程，由此推断，RFPL1基因的转录后调控是RFPL1S发挥作用的原因[16]。Lottin等[17]研究发现，H19作为一个转移核糖核酸调节物，在转录后水平层面对硫氧还原蛋白有明确的调控。研究证实，LncRNA在转录后水平对很多肿瘤及炎症相关蛋白均有调控作用[2]。

1.4选择性剪切调控Bernard等[18]研究发现，人肺腺癌转移相关转录因子1与富含丝氨酸/精氨酸的剪切调节蛋白相互作用，导致其重新定位于细胞核内的剪切斑点，即信使RNA的加工位点。Tripathi等[19]发现，人肺腺癌转移相关转录因子1可以通过调节SF2/ASF(splicing factor 2/alternative splicing factor)的磷酸化来调控选择性剪切。因此，认为人肺腺癌转移相关转录因子1是选择性剪切中的重要调节因子。

1.5竞争结合位点Kino等[20]研究发现，Gas5(growth arrest specific 5)能结合到糖皮质激素受体的DNA结合域，从而与糖皮质激素反应元件基因竞争结合位点，并修改包括真正的糖皮质激素反应元件在内的目的基因表达。该过程和转录前调控又都是在转录前干扰遗传物质，进而改变其表达，但是其调节过程中具有竞争性结合，因此该调节机制是否能看作转录前调控的一个子类仍需进一步研究。

2LncRNA在胶质瘤中的作用

LncRNA在多种肿瘤中存在着表达异常，既有表达增多，也有表达降低，并且在不同的肿瘤类型、肿瘤等级、恶性程度及预后中均有相关关系。利用基因芯片技术、实时定量聚合酶链反应和功能获得/缺失型研究，目前已研究了大量LncRNA 与肿瘤的关系，其中有上千个LncRNA与胶质瘤相关[21]。LncRNA与胶质瘤的起源、生长、侵袭、迁移及预后等均呈相关关系，并可能作为未来胶质瘤诊断的生物标志和治疗的标靶[22]。

2.1胶质瘤中表达上调的LncRNA

2.1.1Linc-POU3F3(long intergenic noncoding RNA -POU class 3 homeobox 3)Linc-POU3F3是一个位于染色体2q12负链上，含747个碱基对的转录本，包含了4个内含子，距离它仅4千碱基对的下游就是POU3F3基因。Li等[23]的研究表明，改变Linc-POU3F3的表达能够推进食管鳞状细胞癌细胞中POU3F3的甲基化水平。而作为转录因子的POU3F3被证明能够调节德尔塔样1基因[24]和性别决定区域Y盒2[25]的表达，后两者则是干细胞神经分化过程中的重要基因。同时，Linc-POU3F3与POU3F3的关系是通过EZH2(enhancer of zeste homologue 2)的调控来实现的[26]。Guo等[27]的研究显示，Linc-POU3F3的表达在细胞核及细胞质中均能检测到，但在细胞核中的表达明显多于在细胞质中的表达；在胶质瘤细胞中，Linc-POU3F3对于POU3F3的调控则呈负相关，Linc-POU3F3 表达增多导致POU3F3的降低，Linc-POU3F3表达减少导致POU3F3的升高；随着胶质瘤等级的升高，肿瘤细胞中的Linc-POU3F3表达也增多，而POU3F3与胶质瘤等级的关系则正好与Linc-POU3F3相反。

2.1.2HOTAIRHOTAIR含2158个碱基对，首次被发现是以反式转录作用调控基因表达，其作为组蛋白修饰复合物的支架，5′端结构域结合PRC2，3′端结构域结合赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶，并介导这两种复合体至特定基因位点，分别使染色体组蛋白H3第27位氨基酸三甲基化和组蛋白h3H3第4位氨基酸去二甲基化，从而使其发生表观遗传学沉默[10]。Zhang等[28]的研究表明，HOTAIR主要通过其依赖EZH2的5′端结构域PRC2轴调节细胞周期进程，而其3′端则无该功能。HOTAIR的甲基化作用也可能是通过EZH2的甲基化酶功能而实现的。在胶质瘤中，HOTAIR与胶质瘤分子亚型、分期、等级及预后相关，HOTAIR是胶质瘤恶性进展和不良预后的有利因素[29]。

2.1.3CRNDECRNDE 基因位于第16号染色体上，且与相邻IRX5(iroquois homeobox 5)基因的位置相对，含10 kb，包含5个外显子。Tilgner等[30]研究显示，CRNDE在转录中存在不完全剪接的倾向，剪接后剩余的内含子主要是下游的内含子，而上游的内含子均被切除了，尤其是第1个内含子。CRNDE具有组织特异性和暂时性表达模式，在很多组织中不表达，而在有的组织中则呈现高表达。Ellis等[31]的研究发现，CRNDE在胶质瘤中的表达升高，且在胶质母细胞瘤中最明显，而在某些少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤病例中并未观察到CRNDE有明显改变。CRNDE的水平与胶质瘤的等级呈正相关，同时它也是胶质瘤中上调最高的LncRNA[32]。CRNDE还与表皮生长因子受体基因扩增相关[33]，另外，CRNDE的表达还受到Myc的调节[34]。作为一个多功能的LncRNA，其不同的剪接亚型为不同的调节复合物提供了特定的功能，比如引导PRC2和RE-1元件辅助抑制因子染色体修饰复合体到目的基因[28]。Ducray等[33]的研究认为，在高度恶性的少突神经胶质细胞瘤中，CRNDE与表皮生长因子受体的基因扩增密切相关，而且发现表皮生长因子受体的表达程度与肿瘤的分化程度呈负相关，同时发现表皮生长因子受体高表达伴随着CRNDE高表达，但两者的关系及其在神经胶质细胞分化中的确切机制仍不明确。

2.1.4H19H19 位于染色体11p15.5上，在胰岛素样生长因子2基因下游约200 kb的位置。LncRNA H19是印迹基因H19所产生的，其表达是依赖染色体的亲本来源。以往的研究显示，在肝癌、膀胱癌和乳腺癌中，H19均扮演着癌基因的角色，而在胶质瘤中，其与胶质瘤等级相关，且受到微RNA(microRNA，miRNA)-675的调节[35]。高级别胶质瘤中有更多的H19，并且通过小干扰RNA来干扰H19能抑制胶质瘤细胞的侵袭。H19的减少可抑制miR-675的表达，miR-675通过直接目的性结合到非翻译区3′端位点，调节钙黏连蛋白13的表达，从而影响胶质瘤的侵袭性[35]。H19通过衍生出miR-675 并抑制钙粘连蛋白13来调节胶质瘤细胞侵袭，这种LncRNA-miRNA模式也可能成为未来胶质瘤治疗的新靶标。

2.2胶质瘤中表达下调的LncRNA

2.2.1ADAMTS9-AS2(ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif,9 antisense RNA2)ADAMTS9-AS2是肿瘤抑制因子ADAMTS9的反义转录物，与ADAMTS9基因成对位于染色体3p14.1上。ADAMTS9是一个重要的抗血管发生因子，能够通过调节成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子抑制肿瘤的进展和转移[36]。与正常组织相比，肿瘤组织中的ADAMTS9-AS2表达明显下调，并且与肿瘤等级和预后呈负相关，而且ADAMTS9-AS2的过表达明显抑制了胶质瘤迁移；另外，在ADAMTS9-AS2和ADAMTS9的启动子上发现了广泛的DNA甲基化和组蛋白修饰标记，而ADAMTS9-AS2表达和DNA甲基转移酶1呈负相关[37]。因此推测，ADAMTS9-AS2 的表达可能是通过DNA甲基转移酶1使DNA甲基化而实现的。

2.2.2肺癌肿瘤抑制因子1反义RNA1(tumor suppressor in lung cancer 1 antisense RNA1,TSLC1-AS1)TSLC1-AS1位于染色体11q23.2上，是通过蛋白编码基因TSLC1反义转录得到的，它在很多恶性肿瘤中通常都被删除了[38]。在很多肿瘤中TSLC1均因超甲基化而被下调。在胶质瘤组织中，TSLC1-AS1 与TSLC1均被下调，TSLC1-AS1与胶质瘤的增殖、迁移、侵袭性及世界卫生组织分级相关[39]。而TSLC1也可在无超甲基化的情况下，通过TSLC1-AS1的过表达使其转录增多[40]。而TSLC1-AS1又与很多肿瘤抑制因子和癌基因相关，研究显示，TSLC1-AS1的表达与其他肿瘤抑制因子如NF1(neurofibromatosis type 1)、VHL(von hippel-lindau tumor suppressor)[41]、磷脂酰肌醇3-激酶调节亚基1[42]呈正相关，而与癌基因BRAF(B-Raf proto-oncogene)[43]呈负相关。这也表明其可能是胶质瘤中一个关键的调节分子，联络了很多的肿瘤相关基因[38]。关于TSLC1-AS1在胶质瘤中的准确机制仍需进一步探索。

2.2.3CASC2(cancer susceptibility candidate 2)基因CASC2基因位于染色体10q26，最早是作为在子宫内膜癌中下调的基因而被发现，从而推测其为肿瘤抑制基因。Wang等[44]的研究显示，CASC2在胶质瘤组织中呈低表达，CASC2的过表达能降低miR-21的表达水平，而miR-21对CASC2的结合位点是高度保守的。因此，推测CASC2和miR-21之间存在一个相互抑制的反馈环路。这种相互抑制关系存在argonaute蛋白RNA诱导沉默复合物催化元件2依赖性，MiR-21和CASC2之间的相互抑制是由RNA诱导的沉默复合物所诱导，而miR-21的负调节可引起CASC2介导的对胶质瘤细胞增殖、迁移、侵袭及促进细胞凋亡的抑制[44]。同时也提示LncRNA-miRNA模式并不仅仅只存在于H19中，这种LncRNA 与miRNA的相互作用可能是未来LncRNA研究的一个热点。

3小结

随着对LncRNA研究的逐渐深入，其在胶质瘤中的作用也越来越受到人们的重视，而且LncRNA是能够在癌症患者的体液中被检测到的[45]。因此，在未来的临床实践中，其对于胶质瘤预后的判断也有着重要意义。虽然目前对于LncRNA 的作用机制仍处于探索阶段，但从已有的研究中可以发现，LncRNA与胶质瘤有着密切联系，日后针对相应LncRNA或其相关调节物质的治疗可能成为胶质瘤治疗的一种更加有效的方法。

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The Research Progress of LncRNA in Brain GliomaTANYin-qiu,CHENQian-xue.(DepartmentofNeurosurgery,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060，China)

Abstract：In recent years,a class of long transcript non-coding RNA(LncRNAs) were discovered to be involved in regulating the expression of genetic information,especially in the tumor cells.The role of LncRNA in glioma has become a new hot spot for neurosurgery research.Here is to summarize some of the new characteristics of LncRNA by searching the recently published literature on LncRNA role in glioma.By exploring the mechanisms of LncRNA in glioma,we try to elucidate the origin,growth,progression,metastasis,invasion of glioma and determine their grades,staging and prognosis,to provide a theoretical basis for the clinical treatment.

Key words：Glioma； Long non-coding RNA； Mechanism

收稿日期：2015-03-13修回日期：2015-05-22编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.013

中图分类号：R730.23

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4454-04