新生儿缺氧缺血性脑病的早期治疗

郑朝龙，姜　泓

(延安大学附属医院儿科四病区，陕西延安716000)



新生儿缺氧缺血性脑病的早期治疗

郑朝龙，姜泓*

(延安大学附属医院儿科四病区，陕西延安716000)

摘要：新生儿缺血缺氧性脑病(HIE)不仅可引起新生儿围产期死亡，而且是新生儿期以后致残的主要原因。随着临床药理和对HIE的研究，治疗方法有了不同的认识和改进，本文对HIE早期治疗做一综述，为临床治疗HIE提供参考。

关键词：新生儿；缺氧缺血性脑病；早期治疗

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxie-ischemic encephalopathy,HIE)是指由于围产期窒息导致的脑缺氧缺血性损害，包括特征性的神经病理及病理生理过程，临床上表现为神经细胞的水肿、坏死等，可伴有颅内出血，发病率可达0.2%～0.4%[1]，部分小儿可遗留不同程度神经系统后遗症，临床表现为运动功能异常，语言和智力发育落后等，严重病例可直接导致患儿死亡。有研究显示，由HIE导致的婴幼儿神经伤残高达25%～28%[2]。因此，HIE的治疗极为关键。但是，尽管国内外学者一直致力于研究本课题，仍未能取得突破性进展，目前并无特异性治疗方法。本文对目前临床应用广泛的HIE的早期治疗做一综述。

1HIE早期治疗方法

1.1呼吸支持

窒息新生儿在早期复苏过程中应用纯氧进行复苏可直接导致新生儿脑损伤，引起肺动脉高压，破坏DNA[3]。相关研究显示，利用21%氧气进行复苏的足月患儿生后5 min，Apgar评分及第一次出现自主呼吸的时间均要优于纯氧复苏患儿，因此，在新生儿窒息复苏时不建议应用纯氧，推荐在监测血氧饱和度前提下对足月儿进行空气复苏，对早产儿以30%～40%的氧气开始，利用空氧混合仪根据氧饱和度调整给氧浓度，使氧饱和度达到标准值。

在实际工作中，为纠正患儿低氧血症而进行的呼吸支持常出现过度应用情况，导致高氧血症和低碳酸血症，对患儿造成更大损伤。这是因为高氧血症导致氧化应激反应，激发自由基的产生，尤其在再灌注阶段，高浓度氧可直接导致脑损伤的加剧；而低碳酸血症则抑制氧气的解离，并减少患儿脑内血流的灌注，最终导致患儿大脑缺氧缺血程度进一步加重。有研究表明严重高氧血症(PaO2>200 mmHg)和严重低碳酸血症(PaCO2<20 mmHg)与HIE预后不良有明确相关性[4]，所以在临床工作中应注意避免过度的呼吸支持。母得志[5]在文章中建议将患儿动脉血氧分压保持50～100 mmHg，动脉二氧化碳分压保持40～55 mmHg为宜。

1.2循环支持

当患儿存在血容量不足时，应及时扩容。若患儿存在急性失血，应及时输血，对于血容量不足而伴急性失血者，可应用生理盐水10 mL/kg，15～20 min内静脉输注。需要注意的是HIE患儿多伴有脑水肿引起的颅内高压，且由于缺氧后酸中毒，脑血管内皮损伤小血管渗透性增加及脑内血流动力学改变，静脉压力增高等因素易致颅内出血，所以在补充液体时应注意适量，避免导致循环超负荷，建议维持平均动脉压40～60 mmHg，心率110～160次/分，尽可能监测中心静脉压[5]。

在新生儿抗休克治疗中血管活性药物已得到广泛应用，但是在HIE的治疗中仍缺乏有效循证医学证据，且尚无临床证据提示哪一个药物在降低患儿死亡率方面更占优[6]，尽管有论文认为多巴胺在窒息新生儿肾功能损伤中有一定作用，但并未得到广泛承认。目前对于确实需要应用血管活性药物的患儿，可应用多巴胺5μg/(kgmin)，考虑存在缺氧缺血性心肌损伤者，可加用多巴酚丁胺和果糖。

1.3维持血糖

在窒息发生后，组织耗氧量增加，糖原代谢主要依靠无氧酵解，使葡萄糖消耗增加，ATP生成减少，能量生成不足，血糖降低，进一步加重脑损害。当患儿血糖低于40 mg/dL时诊断为低血糖，但当血糖低于47 mg/dL时已需要临床处理，这是因为有资料报道当血糖低于47 mg/dL时，尽管无临床症状，仍可引起中枢神经系统损伤。因此，应对HIE患儿进行常规血糖监测，维持血糖水平>40 mg/dL，理想的血糖水平为60～70 mg/dL[5]。但是当发生重度窒息时因为胰岛素反应差，儿茶酚胺分泌增加，血中高血糖素，皮质醇类物质水平升高，血糖反而升高。即缺氧越重，缺血时间越长，血糖升高越明显，高血糖的高渗性可导致脑细胞进一步受损，所以应注意控制患儿血糖不宜过高。

1.4抗惊厥

HIE患儿由于脑神经受损等因素导致惊厥发生，而惊厥不仅可以导致脑损伤，还可以加重潜在脑损伤，有学者建议早期预防性应用抗惊厥药物，但Singh等[7]预防性应用苯巴比妥治疗结果表明，尽管其可以降低惊厥的发病率，但不能降低患儿的死亡率，也不能改善神经系统预后，不建议常规性预防应用抗惊厥药物。在国外HIE治疗方案中，建议对临床症状性和EEG异常性惊厥均使用苯巴比妥治疗，且强调使用苯巴比妥时进行血药质量浓度检测的必要性。在我国，抗惊厥首选苯巴比妥，负荷量为20 mg/Kg，静脉缓慢注射或侧管滴入，负荷量最大可达30 mg/kg，12 h后给维持量5 mg/(kg·d)[若负荷量为30 mg/(kg·d)，维持量应为3 mg/(kg·d)]对于兴奋激惹的患儿，虽未发生惊厥，也可早期应用苯巴比妥10～20 mg/Kg。

苯巴比妥在治疗惊厥的同时，存有药物依赖性问题，其神经元毒性更是有诱发惊厥的风险，并可能抑制患儿大脑发育。因此，对新型抗惊厥药物的临床效能分析引发了人们的极大兴趣，如托吡酯，该类药物除具有抗癫痫作用外，还具有神经保护作用[8]。但姜泓等[9]通过动物实验发现，托吡酯对于新生大鼠缺氧缺血模型有神经保护作用，并对其学习能力具有正性作用，但不合理的应用反而会损伤大鼠认知能力，因此，该类药物是否能应用与新生儿临床及应用剂量和时机还有待进一步研究。

1.5降低颅内压

HIE患儿颅内压增高最高在生后4 h出现，到24 h最为明显，我国的诊疗中降颅压采用的方式为应用药物与限液相结合。常用降低颅内压的药物为呋塞米与甘露醇。但是在动物实验和临床试验的研究中，发现甘露醇不能有效降低HIE脑水肿所致的颅内高压，不能降低HIE的病死率和神经伤残[10]。且应用甘露醇会增加肾脏负担，不利于缺氧缺血性损伤后的肾脏功能恢复，因此，建议甘露醇不宜在HIE中为降低颅内压而常规使用。

1.6消除脑干症状

纳洛酮系吗啡类药物的拮抗剂，它并不能使窒息患儿恢复自主呼吸[11]，美国《新生儿复苏教程》第六版明确指出，纳洛酮不是新生儿窒息复苏用药，规定仅满足以下条件时可应用纳洛酮：母亲分娩前四小时大剂量应用吗啡类镇痛剂；患儿复苏后心率、肤色、肌张力均恢复正常，但仍不能启动自主呼吸。McGuire等[11]系统评价了纳洛酮治疗围生期窒息的临床疗效，结果表明没有有效证据证明其临床疗效。故不推荐纳洛酮作为HIE治疗常规用药。

1.7亚低温治疗

亚低温治疗可降低脑部代谢，减少ATP丢失，预防或改善脑的继发性能量衰竭，从而减少兴奋性神经递质、自由基的大量聚集，减少神经元凋亡[12]，我国近年来进行亚低温治疗HIE取得了较好效果。但应注意亚低温治疗需要在二次能量衰竭前开始进行，越早越好，在动物实验中，该时间大概是6～15 h，而对于人类新生儿，该时间可能更短(6 h左右)。在持续时间上至少应持续48 h，否则仅能延缓神经元死亡，而无法阻止其死亡，目前都采用72 h连续治疗。在不具备亚低温治疗条件的基层医疗机构，可及时撤去外界热源，能够一定程度上减轻脑损伤。但是，患儿体温过低可导致患儿出现心律失常等表现，若患儿中心体温低于33℃，应予以保暖等处理。

2小结

新生儿缺氧缺血性脑病在我国活产新生儿当中占有很大比例，早期进行积极而正确的干预对于患儿的生存及预后方面有重要作用。对于发生窒息的新生儿应用非纯氧要比应用纯氧进行复苏更占有优势。对于已经复苏成功的新生儿，后期干预是降低患儿死亡率、减少并发症的关键。由于窒息对全身器官都将造成影响，因此在呼吸和循环方面需要进行适当支持，严重高氧血症和低碳酸血症都将对患儿大脑造成更大伤害，应注意避免。血管活性药物在HIE的治疗中尚未能有广泛共识，应以对症为主。由于大脑对葡萄糖供应极度依赖，低血糖可导致大脑损伤进一步加重，因此应对本类患儿监测血糖。纳洛酮和甘露醇曾作为窒息复苏的常规用药，但是近来研究发现二者对于HIE患儿并无明显积极作用，应严格把握使用指征，防止过度用药。目前在HIE患儿抗惊厥研究方面有所进展，旧有的抗惊厥药物有其自身的局限性所在，对于新药物的研发应被广大医务及科研工作者所重视。在近些年来，国内对于亚低温治疗保护HIE患儿大脑作用进行了积极研究，取得了一定成果，在临床上也逐步开始应用，但是其低体温等副作用应引起重视，在实际操作中需要严密观察患儿临床表现，严密监测体温，防止造成低温损伤。

总之，HIE患儿的早期治疗应该是多管齐下，既要及时对窒息新生儿进行正确抢救，也要兼顾到后续治疗，在早期进行亚低温治疗基础上对症支持治疗。

参考文献

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[收稿日期2015-06-09；责任编辑梁毅]

通讯作者：*姜泓(1968—)，女，陕西省黄陵人，延安大学附属医院儿科四病区主任，研究生导师。

作者简介：郑朝龙(1988—)，男，河北省阜平人，延安大学2013级儿科学研究生。

中图分类号：R722.12

文献标识码：A

文章编号：1672-2639(2015)04-0065-03