脓毒症免疫调节治疗的研究进展

凌美蓉，邓星奇(综述)，单红卫(审校)

(1.第二军医大学附属上海长征医院急救科，上海200003； 2.上海市闵行区中心医院急诊科，上海 201100)



脓毒症免疫调节治疗的研究进展

凌美蓉1△，邓星奇2(综述)，单红卫1※(审校)

(1.第二军医大学附属上海长征医院急救科，上海200003； 2.上海市闵行区中心医院急诊科，上海 201100)

摘要：脓毒症是指由严重感染、创伤、手术、烧伤、休克等引起的全身炎症反应综合征，往往由机体炎症失控或过度炎症反应导致。机体处于该状态，即使原发致病因素减弱或者消除，仍可能伴有持续的炎症反应，甚至可能导致多器官功能不全综合征。目前认为，脓毒症的本质是致病微生物感染机体造成失控的炎症反应与免疫紊乱。改善脓毒症免疫紊乱已成为治疗脓毒症的新方向。深入探讨脓毒症的发病机制及免疫调节措施，可为其预防和治疗开拓更广阔的思路和更合理的方案。

关键词：脓毒症；发病机制；免疫调节

脓毒症是当今世界范围内严重威胁人类健康、导致各类急危重症和创伤患者死亡的最主要原因之一，尽管全球科学家进行了大量研究，但近20余年来脓毒症患者的预后几乎没有实质性的改善[1-2]，重要原因之一就是对脓毒症的发病机制尚不完全清楚。目前认为，脓毒症的本质是致病微生物感染机体造成失控的炎症反应与免疫紊乱，一方面机体通过固有免疫系统识别病原微生物，启动保护性炎症反应清除病原微生物，另一方面失控的系统性炎症反应及随之产生免疫抑制，导致组织细胞损伤与多脏器功能障碍[3]。因此，改善脓毒症免疫抑制成为治疗脓毒症的新方向。现就近几年有关脓毒症的发病机制和免疫治疗手段的研究状况进行综述。

1脓毒症的发病机制

脓毒症的根本发病机制涉及到复杂的全身炎症网络效应、基因多态性、免疫功能障碍、凝血功能异常、组织损伤以及宿主对不同感染病原微生物及其毒素的异常反应等多个方面，与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关。Wiersinga[4]总结了脓毒症的发病机制为全身炎症反应综合征、代偿性抗炎症反应综合征、模式识别受体的重要作用。

1.1全身炎症反应综合征和抗炎症反应综合征全身炎症反应综合征是细胞因子介导的，宿主对入侵的病原体产生了促炎症反应，是脓毒症的标志[5]。这种反应的分子组成主要分为细胞因子、急性时相蛋白，细胞成分是白细胞和血管内皮细胞。机体在炎症反应启动的同时，也会生成大量的抗炎性介质抵消过度增强的炎症反应，如果抗炎症反应的过度增强即代偿性抗炎症反应综合征，机体则处于免疫麻痹状态，主要表现为淋巴细胞增殖能力下降和凋亡。更为复杂的是，有些脓毒症患者或脓毒症的某一阶段机体表现为全身炎症反应综合征和代偿性抗炎症反应综合征并存，即混合抗炎症反应综合征[6-7]。

1.2模式识别受体模式识别受体是固有免疫受体，它能识别入侵的病原体和激活免疫反应。已知模式识别受体主要包括跨膜的Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)家族、胞质内的核苷酸结合寡聚化结构域蛋白家族及维甲酸蛋白Ⅰ/黑色素瘤分化相关基因等。人类TLR家族现已确定的有10个成员，其中TLR4能识别革兰阴性杆菌胞壁的脂多糖。在人类的脓毒血症中脂多糖起重要作用，研究表明低水平的脂多糖就能引起脓毒症的临床症状和体征[8]，脂多糖水平的升高与脓毒症患者的预后有关[9]。模式识别受体也能识别内源性危险信号，称之为危险相关信号模式。它是在炎症应激时(如烧伤、创伤、组织坏死时)，警告宿主的免疫系统即将到来的危险[10]。危险相关信号模式亦可通过TLR4导致炎症的进一步放大，包括热激蛋白、纤维蛋白原、S100蛋白、透明质酸和高迁移率族蛋白1(high mobility group box-1,HMGB1)[11]。

2脓毒症的免疫调节治疗策略

2.1糖皮质激素由于脓毒症患者普遍存在肾上腺功能相对不全，《2008年国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》推荐对于成人脓毒症患者，建议氢化可的松200～300 mg分3～4次静脉给予，仅用于经充分的液体复苏和血管活性药治疗后血压仍低的患者[12]。一项多中心、随机、双盲研究显示[13]，小剂量糖皮质激素可通过抑制核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)来抑制多种促炎及抗炎因子释放，在一定程度上阻断脓毒症炎症级联反应。小剂量糖皮质激素的使用及延长治疗时间可显著改善感染患者的血流动力学指标，并提高28 d生存率，大剂量的糖皮质激素不能提高脓毒性休克及急性呼吸窘迫综合征患者的生存率，这可能与其诱导免疫细胞凋亡、加重免疫抑制甚至导致免疫麻痹有关。

2.2免疫球蛋白脓毒症时由于机体不充分的内在防御机制反应，即使应用强效抗生素，许多感染仍难以控制。免疫球蛋白是由B细胞分泌的体液抗体，对刺激抗炎反应和抑制促炎反应尤为有益。研究表明[14]，在脓毒血症中，血清免疫球蛋白水平有下降，而静脉输注免疫球蛋白可使机体的免疫功能得到一定的恢复。Hagiwara等[15]对脓毒症大鼠进行实验，随机分组接受不同剂量(100、300、1000 mg/kg)免疫球蛋白静脉治疗。结果显示，接受大剂量静脉注射免疫球蛋白(1000 mg/kg)的脓毒症大鼠的生存率和肺组织病理学评分较对照组明显改善。这可能与免疫球蛋白能抑制TLR4-NF-κB促炎性因子通路，降低HMGB1水平有关。Djoumerska-Alexieva等[16]的研究也证实，接受免疫球蛋白治疗的脓毒症大鼠，其淋巴细胞B1的反应增强，使CD93、粒细胞巨噬细胞刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)的水平上调，从而抑制炎症反应。但由于免疫球蛋白制剂成本高，在医疗实践中要常规使用也有一定的难度。在Franco等[17]的一项荟萃分析中，纳入了7个随机临床试验，分析了3756例脓毒症患者接受静脉注射免疫球蛋白治疗的资料。其中包括3672例患者的5项研究评估了平均住院时间。使用静脉注射免疫球蛋白的脓毒症患者住院时间比对照组只缩短1.24 d，这种差异在临床上是无关紧要的。Soares等[18]研究也指出,脓毒症患者辅助使用静脉注射免疫球蛋白费用高，但对改善脓毒症患者的病死率没有重大意义。

2.3乌司他丁乌司他丁是广谱蛋白酶抑制剂，能抑制脓毒症亢进的非特异性炎症反应，拮抗氧自由基和各种蛋白酶，还可抑制凝血系统活化，促进特异性免疫功能恢复。最近的研究发现[19]，乌司他丁可有效降低严重脓毒症患者调节性T细胞(regulatory T cell，Treg细胞)及辅助性T细胞17(T helper cells，Th17)的表达，逆转Treg/Th17失衡，下调白细胞介素(interleukin,IL)-17、IL-6、IL-10水平，改善细胞免疫，提高人类白细胞抗原-DR表达，有望改善严重脓毒症患者的预后。Wang等[20]研究发现，乌司他丁能提高脓毒症大鼠的生存率，减弱炎症反应，防止全身性疾病和器官功能障碍，对于脓毒症导致的急性肺损伤有显著的疗效。实验揭示，UTI对急性肺损伤的保护机制可能是下调了NF-κB的κB活性，抑制肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)，使肺组织中IL-6和弹性蛋白酶的表达下降。在Chen等[21]的实验中，24只清洁级SD雄性大鼠按随机数字表法分为4组：正常对照组、假手术对照组、脓毒症组和乌司他丁组。用酶联免疫吸附测定法测定各组血清IL-10和TNF-α。取肝脏、肺脏、肾脏组织固定36 h，常规脱水、透明、浸蜡、包埋、切片，苏木精-伊红染色，光镜下观察组织病理形态变化。酶联免疫吸附测定结果表明，在36 h时与脓毒症组相比，乌司他丁治疗组IL-10水平显著升高，而血清TNF-α水平显著降低。Western blot分析结果与免疫组织化学相一致，表明乌司他丁可上调IL-10和下调TNF-α水平。

2.4免疫刺激剂

2.4.1胸腺肽α1国内有学者将胸腺肽α1用于肝炎、肿瘤患者的免疫调理治疗，取得了一定的疗效。胸腺肽α1对脓毒症患者免疫功能的改善也有一定作用。多项研究表明，胸腺肽α1治疗后，脓毒症患者CD4+T、CD4+T/CD8+T比值均上升[22-23]，血液中降钙素原、IL-6明显下降，IL-10明显上升[22]。胸腺肽α1可抑制中性粒细胞延缓凋亡，缓解炎症反应，它也可通过延迟自由基的产生和减少谷胱甘肽的消耗以拮抗淋巴细胞成熟过程中的凋亡，可能阻止特异性免疫细胞凋亡，改善免疫抑制状态[24]。当胸腺肽α1与乌司他丁联合使用时能改善脓毒症患者免疫状态，修复促炎，抗炎失衡，降低急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ评分，缩短ICU住院期间机械通气时间，降低28 d病死率[25]。

2.4.2干扰素γ干扰素γ是一种作用广泛的促炎细胞介质,用于治疗免疫抑制的脓毒症，可明显改善免疫功能和存活率[26]。曾有研究对收住ICU的人类白细胞抗原-DR<30%的10例脓毒症患者应用干扰素γ1-b治疗,人类白细胞抗原-DR水平回升，其中8例在治疗第1日内即有反应，但干扰素γ可与TNF协同引起脓毒性休克，对合并有炎症反应及处于混合性拮抗反应综合征状态的患者亦有害[27]。

2.4.3GM-CSF用GM-CSF作为一种强有力的免疫刺激剂可通过刺激参与固有免疫细胞数目及其功能而提高机体适应性免疫应答能力，同时能使单核细胞恰当恢复对继发性刺激的反应，及时有效地逆转脓毒症免疫抑制阶段。一项Meta分析[28]收集了12个随机对照试验的2380例患者的资料,在14 d 的病死率调查中，71例GM-CSF治疗组中有9例(12.7%)发生死亡事件，在67例安慰剂组中13例(19.4%)发生死亡。但在28 d病死率中，治疗组与安慰剂组差异无统计学意义(RR=0.93,95%CI0.79～1.11,P=0.44)。粒细胞集落刺激因子或GM-CSF治疗能显著抑制炎症反应，降低感染(RR=1.34，95%CI1.11～1.62，P=0.002)。其发生机制为降低吲哚胺2,3-二氧化酶的活性，使选择性诱导T细胞免疫耐受减少，从而改进抗菌防御[29]。

2.4.4铜绿假单胞菌甘露糖敏感血凝菌毛株(pseudomonas aeruginosa mannose-sensitive hemagglutinin,PA-MSHA) PA-MSHA 是一种高效、低毒并具有生物免疫原性的生物制品，研究表明，该物质具有加强机体特异性免疫、抑制癌细胞增殖及诱导癌细胞凋亡的作用[30]。新近研究发现，PA-MSHA是TLR4的天然配体，对TLR4介导的脂多糖诱发的脓毒性炎症反应产生一定影响[31-32]。在最近的一项研究中[33]，连续8 d 和16 d分别给SD大鼠注射不同剂量的PA-MSHA(0.125、0.25、0.5 mL)，然后对大鼠生存率、TLR4的表达及相关炎性因子进行检测。结果发现，连续8 d注射PA-MSHA 0.5 mL的大鼠7 d生存率为91.7%，相比脓毒症组的33.3%差异有统计学意义(P<0.01)。 多项研究发现[33-34]，PA-MSHA 通过参与升高CD4+CD25+Foxp3+三阳性Treg细胞在外周血细胞中的比例，调节部分免疫细胞释放IL-10、转化生长因子β等抗炎因子，另一方面减少TLR4受体在免疫细胞细胞膜上表达量，抑制TLR4-NF-κB促炎性因子通路，减少促炎因子TNF-α、IL-6等释放，从而有效抑制炎症级联放大反应，减轻大鼠包括肺在内的组织器官损伤，降低脓毒症大鼠病死率。目前，PA-MSHA在脓毒症中的治疗还比较少见，仍需多中心、大样本的随机、对照、双盲试验来证实。

2.5中医中药中医药在脓毒症免疫治疗方面已有20多年，在临床与实验研究中取得较大的进展。在脓毒症免疫治疗的静脉制剂中，血必净注射液作为代表药物。研究显示[35]，在脓毒症模型中使用血必净治疗，其病死率、体温均有显著下降，同时下调了炎性因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平，其机制可能与血必净注射液中的成分红花黄色素A抑制NF-κB 的活性有关。研究表明[36]，采用血必净注射液治疗在有效下调严重损伤机体组织HMGB1基因/蛋白表达的同时，还能抑制调节性树突细胞——CD11clowCD45RBhighDC的分泌功能，从而使促炎/抗炎细胞因子反应重新达到平衡。并且血必净注射液通过CD11clowCD45RBhighDC促进T细胞增殖活性，提高细胞免疫应答效应，最终降低动物死亡。

2.6新的治疗策略

2.6.1程序性死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)拮抗剂最近发现PD-1在脓毒症免疫抑制中起着重大的作用。在全身炎症反应时PD-1与其同源配体PD-L1表达升高。PD-1能诱导细胞凋亡，增加IL-10，抑制T细胞增殖，从而损害免疫系统。Brahmamdam等[37]对脓毒症小鼠的PD-1进行了定量检测，结果发现在脓毒症发生的48 h起PD-1的表达显著增加，大于20%的CD4和CD8T细胞呈阳性。在脓毒症发生24 h后给予抗PD-1抗体，能预防脓毒症引起的淋巴细胞和DC细胞的耗竭，增加Bcl-XL，阻止细胞凋亡，并提高生存率。研究表明[38]，运用PD-1和PD-L1的拮抗剂可逆转脓毒症引起的干扰素-γ抑制和人主要组织相容性复合体Ⅱ类的表达增加，降低脓毒症二重感染的概率。

2.6.2细胞因子IL-7、IL-15细胞因子IL-7、IL-15可限制细胞凋亡和稳定线粒体，减轻脓毒症免疫抑制反应。IL-7也可恢复淋巴细胞的功能。Kim等[39]的实验中，应用反转录聚合酶链反应和Western blot分析，取对照组和脓毒症组大鼠进行四肢肌肉测定IL-15 mRNA，结果发现脓毒症组大鼠中IL-15显著降低。Kim等[39]又建立了IL-15治疗组(脓毒症诱导前6 h腹腔注射IL-15)10 μg/kg和脓毒症组，在24 h后各组进行骨骼肌细胞C2C12的采样。确定测量肌肉蛋白质水解的组织蛋白酶L活性，并对下肢肌肉蛋白抗原肌肉萎缩盒F基因(MAFbx/atrogin-1)和特定的肌肉环指蛋白1的表达进行分析。结果发现，IL-15组C2C12细胞中的组织蛋白酶L活性明显低于其他各组，IL-15可能防止脓毒症引起的肌肉萎缩和蛋白水解。

2.6.3HMGB1HMGB1是脓毒症的晚期炎性因子，抗HMGB1抗体可逆转脓毒症的病理进程，针对HMGB1进行干预则可有效降低脓毒症动物的晚期病死率，且即使在临床上已经出现脓毒症表现后再开始抗HMGB1的治疗也是有效的。乙基丙酮酸是最早的HMGB1抑制剂,抗炎效应非单一机制，似乎与抑制NF-κB活性关系较大，在动物模型中表现出对内毒素血症和脓毒症具有保护作用。Lee等[40]研究发现，绿原酸能通过减少TLR4受体的表达及抑制脓毒症信号转导途径来减少HMGB1。研究还发现，绿原酸能调节细胞因子和趋化因子的释放，增加细菌的清除，但其作用具有剂量和时间依赖性，仍需进一步验证。近期的研究揭示[41]，迷迭香酸不仅具有神经保护、抗菌、抗氧化、抗癌等作用，而且对HMGB1介导的炎症反应有一定的影响。迷迭香酸能抑制HMGB1介导的白细胞游走和通透性，还能降低脓毒症诱导HMGB1的释放和感染相关的病死率。其发生机制可能与抑制HMGB1的信号转导通路有关。

2.6.4间充质干细胞随着干细胞研究的深入，Kusadasi和Groeneveld[42]揭示了间充质干细胞在脓毒症治疗中的发病机制。它可能通过诱导抗炎细胞，使免疫细胞极化。体内研究已经表明，植入肺的骨髓间充质干细胞能使肺的炎性细胞TNF-α、IL-6分泌减少。间充质干细胞不仅能直接抑制Th1功能，降低促炎性细胞(TNF-α、IFN-γ)的转变，还能上调Th2，使抗炎细胞(IL-4、IL-5、IL-10、IL-13)和Treg细胞水平增加。在Anderson等[43]的研究中，脂肪来源的间充质干细胞巨噬细胞的表型完全不同于经典活化的巨噬细胞或IL-4诱导的巨噬细胞，其特点是使精氨酸酶产生高活性，增加IL-10的同时再刺激和有效地生产免疫抑制活性的T细胞和巨噬细胞。给脓毒症的小鼠系统地输注间充质干细胞可减少炎性细胞浸润，下调多种炎性介质，降低脓毒症小鼠的病死率。但由于异位移植骨髓间充质干细胞仍可引起一定的风险，如导致心肌梗死等，在脓毒症的治疗中仍未广泛开展。

3结语

随着脓毒症与免疫调节相关性研究越来越多，寻找具有高效、综合的免疫调节已成为脓毒症治疗的研究热点。迄今为止，通过适当的血液净化或其他生物手段清除内外源配体或炎性因子，既能抑制TLR等模式识别受体过度持续活化，又能维持正常抗感染免疫反应，仍将是脓毒症免疫调节治疗的研究重点。但由于脓毒症患者的免疫反应是一个复杂的网络系统，不是简单的线性模型，而且具有明显的个体差异，因此只有正确地监测和评估患者的免疫状态，根据免疫状态的类型进行个体化的免疫调节治疗，才能改善脓毒症患者的预后。

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Research Progress in Immunoregulation Therapy of SepsisLINGMei-rong1,DENGXing-qi2,SHANHong-wei1.(1.DepartmentofEmergencyMedicine,ShanghaiChangzhengHospitalAffiliatedtoShanghaiSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200003,China; 2.DepartmentofEmergency,ShanghaiMinhangDistrictCentralHospital,Shanghai201100，China)

Abstract：Sepsis is a systemic inflammatory reaction caused by severe infection,trauma,operation,burn,shock syndrome,which often is the result of out-of-control inflammation or excessive inflammatory reaction.When the body is in the state,even if the primary pathogenic factors are weakened or eliminated,the inflammation may still continue,and may even lead to multiple organ dysfunction syndrome.At present,it′s considered that the essence of sepsis is the inflammation and immune disorder caused by out-of-control microbial infection.Improvement of sepsis immune disorder has become a new direction for the treatment of sepsis.Further investigation of the pathogenesis and immune regulation in sepsis may provide new ideas and more advisable strategies for the prevention and treatment.

Key words:Sepsis; Pathogenesis; Immune regulation

收稿日期：2014-09-09修回日期：2014-12-23编辑：伊姗

基金项目：上海市医学重点专科建设计划项目(ZK2012A23)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.007

中图分类号：R631

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2513-05