左西孟旦联合重组人脑钠肽治疗陈旧性心肌梗死后心力衰竭的短期疗效

田洪榛，陈江，孙志军，陈光辉

· 论著 ·

左西孟旦联合重组人脑钠肽治疗陈旧性心肌梗死后心力衰竭的短期疗效

田洪榛，陈江，孙志军，陈光辉

目的观察左西孟旦联合重组人脑钠肽（rh-BNP）治疗陈旧性心肌梗死后心力衰竭的疗效及安全性。方法入选2012年12月～2014年6月解放军总医院CCU的陈旧性心肌梗死后心力衰竭患者共60例，其中男性39例，女性21例，年龄49～78岁，平均年龄（68.2±13.1）岁。所有入选者随机分为对照组和联合治疗组，每组各30例。两组均给予基础治疗，对照组加用左西孟旦，联合治疗组加用左西孟旦和rh-BNP。以脉搏指数连续心输出量（PiCCO）监测血流动力学指标：心输出量（CO）、心脏指数（CI）、胸腔内血容积指数（ITBVI）、血管外肺水指数（EVLWI）。所有患者分别于治疗前及治疗7 d后测定左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）及脑钠肽（BNP）水平，进行6分钟步行试验（6MWT）评估心功能，观察用药期间的不良反应发生率。结果两组治疗72 h后的CO、CI水平较治疗前明显提高，而ITBVI、EVLWI明显降低，差异有统计学意义（P均＜0.05）。联合治疗组CO、CI、ITBVI、EVLWI明显优于对照组，分别为[（4.43±0.36）L/min vs. （3.44±0.13）L/min]、[（4.57± 0.64）L/min·m2vs. （3.45±0.24）L/min·m2]、[（0.72±0.08）L·m2vs. （0.96±0.07）L·m2]、[（5.70 ±0.32）ml/kg vs. （7.39±0.76）ml/kg]，差异有统计学意义（P均＜0.05）。联合治疗组的每日液体出入量明显多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗7 d后的LVEF、6MWD水平较治疗前明显增加，而LVEDD、BNP水平明显降低，差异有统计学意义（P均＜0.05）。与对照组治疗后比较，联合治疗组LVEF、6MWD增加，LVEDD、BNP降低，数值为[（36.71±3.24）% vs. （39.51±3.19）%]、[（236.75±58.39）m vs. （267.94±42.13）m]、[（54.3±2.4）mm vs. （51.6±3.8）mm]、BNP[（2936.81 ±1052.47）pg/ml vs. （2438.65±824.2）pg/ml]，差异有统计学意义（P均＜0.05）。两组不良反应发生率无统计学差异（P＞0.05）。结论左西孟旦联合rh-BNP改善陈旧性心肌梗死后心力衰竭患者血流动力学和心功能优于单独应用左西孟旦，且安全性较好。

心肌梗死；心力衰竭；左西孟旦；重组人脑钠肽；脉搏指数连续心输出量；6分钟步行试验

心力衰竭（心衰）是心脏疾病发展的终末阶段。心肌梗死是心衰的常见病因，心肌梗死后心衰易发展为顽固性心衰，对常规药物治疗反应差，易反复发作，死亡率高。如何改善心肌梗死后心衰患者的心功能，提高生活质量，减少死亡率等问题是临床工作中亟待解决的问题。2005年及2008年欧洲心脏病学会先后将重组人脑钠肽（rh-BNP）、左西孟旦列入慢性心力衰竭（CHF）的治疗指南，目前已经成为两种公认的治疗心衰的新型药物。rh-BNP与内源性利钠肽结构相似，具有利尿、利钠、舒张血管、增加心输出量、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）功能，而无直接正性肌力作用[1-3]。左西孟旦以钙依赖的方式与心肌肌钙蛋白C结合，增加肌丝对钙的敏感性[4]，改善血流动力学，抑制线粒体ATP依赖的K+通道，保护心肌细胞[5]。两种药物自上市以来已有许多临床应用，且疗效确切[6-9]，但两者联合治疗陈旧性心肌梗死后心衰的研究较少。本研究应用左西孟旦联合rh-BNP治疗陈旧性心肌梗死后心衰，评价其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组入选2012年12月～2014年6月解放军总医院CCU的陈旧性心肌梗死后心衰患者共60例，其中男性39例，女性21例，年龄49～78岁，平均年龄（68.2±13.1）岁。心功能Ⅲ级15例，合并高血压30例，合并糖尿病42例，合并肺部感染23例，合并低蛋白血症32例。纳入标准：符合美国心脏病学会（NYHK）心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，急性心肌梗死半年以上，且左室射血分数（LVEF）＜40%，均完成靶血管血运重建。排除扩张型、肥厚型或限制型心肌病、严重心脏瓣膜病、心包积液、缩窄性心包炎、严重慢性阻塞性肺病、严重肝肾功能不全、甲状腺功能异常、贫血及药物过敏者。所有入选者随机分为对照组和联合治疗组，每组各30例。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法两组患者给予基础治疗：抗血小板聚集、醛固酮受体拮抗剂、利尿、维持酸碱及电解质平衡等。对照组：左西孟旦（齐鲁制药有限公司）注射液负荷剂量12 μg/kg，静脉注射10 min，随后以0.1～0.2 μg/kg·min静脉泵入，持续24 h。联合治疗组：左西孟旦注射液负荷剂量12 μg/kg，静脉注射10 min，以0.1～0.2 μg/kg·min静脉泵入，持续24 h。rh-BNP（成都诺迪康生物制药有限公司）先以1.5 μg/kg静脉冲击后，以0.0075～0.01 μg/kg·min连续静脉泵入24 h。

1.2.2 观察指标①基本资料：获取患者治疗前及治疗7 d后的基本资料，包括血常规、脑钠肽（BNP）、肝肾功能指标、超声心动图检查、左室射血分数及左室舒张末期内径（LVEDD）、6分钟步行试验（6MWT）。②血流动力学监测：以脉搏指数连续心输出量（pulse-indicated continuous cardiac output，PiCCO）行血流动力学监测。两组患者在治疗前经锁骨下静脉植入中心静脉导管，经股动脉植入动脉压力管，连接PiCCO模块，分别在治疗的0 h、24 h、48 h及72h经中心静脉导管快速推注4℃生理盐水15 ml，记录PiCCO波形、心输出量（CO）、心脏指数（CI）、胸腔内血容积指数（ITBVI）及血管外肺水指数（EVLWI）。记录24 h、48 h、72 h的液体出入量及液体出入量差值。同时记录治疗期间两组患者不良反应，包括低血压、恶性心律失常、猝死、心衰加重、头痛。

1.3 统计学处理所有数据采用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料比较治疗前两组患者性别比例，年龄，合并高血压、糖尿病、肺部感染、低蛋白血症比例，NYHA Ⅲ级比例，BNP水平，LVEDD和LVEF比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）（表1）。

2.2 治疗前后血流动力学参数及每日液体出入量的变化两组治疗72 h后的CO、CI水平较治疗前明显提高，而ITBVI、EVLWI明显降低，差异有统计学意义（P均＜0.05）。联合治疗组CO、CI、ITBVI、EVLWI明显优于对照组，分别为[（4.43±0.36）L/min vs. （3.44±0.13）L/min]、[（4.57±0.64）L/min·m2vs. （3.45± 0.24）L/min·m2]、[（0.72±0.08）L·m2vs.（0.96±0.07）L·m2]、[（5.70±0.32）ml/kg vs.（7.39±0.76）ml/kg]，差异有统计学意义（P均＜0.05）。联合治疗组的每日液体出入量差值明显多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表1 一般临床资料

2.3 治疗前后超声、BNP和6MWD比较两组治疗7 d后的LVEF、6MWD水平较治疗前明显增加，而LVEDD、BNP水平明显降低，差异有统计学意义（P均＜0.05）。与对照组治疗后比较，联合治疗组LVEF、6MWD增加，LVEDD、BNP降低，数值为[（36.71±3.24）% vs. （39.51 ±3.19）%]、[（236.75±58.39）m vs. （267.94 ±42.13）m]、[（54.3±2.4）mm vs. （51.6± 3.8）mm]、BNP[（2936.81±1052.47）pg/ml vs.（2438.65±824.2）pg/ml]，差异有统计学意义（P均＜0.05）（表3）。

2.4 不良事件治疗前及治疗7 d后两组肝功能、肾功能等指标无明显变化。联合治疗组：出现头痛2例，一过性低血压3例，偶发室性早搏3例；对照组：出现头痛2例，一过性低血压2例，偶发室性早搏4例。两组患者经处理后缓解。两组不良反应发生率无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

心力衰竭是心肌梗死的一种常见而严重的并发症[10]，其主要原因是心肌缺血、缺氧引起的心肌坏死、纤维化继而发生心室重构。心室重构的发生与心肌细胞肥大、凋亡，成纤维细胞增生、交感神经系统过度激活等相关。Framingham资料显示，心功能Ⅱ～Ⅲ级（NYHA）患者的年死亡率为10%～25%，而心功能Ⅳ级的年死亡率高达40%～50%，超过恶性肿瘤的死亡率。研究表明，钙循环的改变是心肌收缩功能下降的基础[11,12]。左西孟旦是一种钙离子增敏剂，与肌钙蛋白结合，使心肌收缩力增加，且不增加心率、心肌耗氧量，同时激活三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾通道，扩张血管，抑制磷酸二酯酶，cAMP浓度升高，进而发挥正性肌力作用[13,14]。多项研究证实[15-17]，左西孟旦能增加心输出量，降低肺动脉楔压，改善临床症状，减少住院时间。rh-BNP的主要作用包括[18]：①促进细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）的水平升高和平滑肌细胞的舒张，扩张动脉和静脉，降低心脏前后负荷。②拮抗内皮素、去甲肾上腺素，扩张肾小球的入球小动脉，提高了肾小球滤过率，产生明显的利尿利钠作用。③拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，具有利钠排水、降压的作用。故rh-BNP能在无直接正性肌力作用的情况下增加心输出量，改善心衰症状。多项临床研究证实[19-21]，应用rh-BNP较硝酸甘油或安慰剂能更快改善血流动力学，有效降低肺毛细血管楔压。

表2 治疗前后血流动力学参数及每日液体出入量差值

表3 治疗前后各指标比较

本研究应用有创脉搏指数连续心输出量（PiCCO）监测血流动力学，评价左西孟旦联合rh-BNP的短期临床疗效。研究结果显示，两组治疗72 h后心功能都较治疗前好转，而且联合治疗组改善更明显。BNP作为常用的心衰标志物，既有诊断价值，也可评价预后。BNP增高，提示心衰进展、再住院与死亡风险增加。本研究中两组的BNP在治疗后均下降，但联合治疗组下降更显著，提示两种治疗对陈旧性心肌梗死合并心衰均有效，但左西孟旦联合rh-BNP的疗效更显著。6MWT为评价心衰患者心功能的方法，步行距离越远提示患者的运动耐量越大，心功能越好。本研究中两组治疗后的6MWD较治疗前均增加，但联合治疗组6MWD增加更显著，提示左西孟旦联合rh-BNP的疗效更显著。两组患者的不良反应发生率无明显差异。这可能与本研究入选病例少，随访时间短有关。

综上所述，左西孟旦联合rh-BNP能改善陈旧性心肌梗死合并心衰患者的临床症状，有效降低ITBVI和EVLWI，改善血流动力学障碍，提高LVEF，增强患者活动能力，改善预后，值得临床推广应用。

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Short-term efficacy of levosimendan combining recombinant human brain natriuretic peptide on heart failure after old myocardial infarction

TIAN Hong-zhen*, CHEN Jiang, SUN Zhi-jun, CHEN Guang-hui.*Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China.

CHEN Guang-hui, E-mail: chenkevin301@163.com

ObjectiveTo observe the curative effect and safety of levosimendan combining recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) on heart failure after old myocardial infarction (OMI).MethodsThe patients (n=60, male 39, female 21, aged from 49 to 78 and average age=68.2±13.1) were chosen from Dec. 2012 to Jun. 2014. All patients were randomly divided into control group and treatment group (each n=30). Besides of basic therapy was given to 2 groups, control group was additionally given levosimendan and treatment group was given levosimendan and rh-BNP. The hemodynamic indexes including cardiac output (CO), cardiac index (CI), intrathoracic blood volume index (ITBVI) and extravascular lung water index (EVLWI) were monitored with pulse-indicated continuous cardiac output (PiCCO). The levels of LVEF, LVEDd and brain natriuretic peptide (BNP) were detected and heart function was reviewed by using 6-minute walk test (6MWT) before and 7 d after treatment, and incidence of adverse reactions were observed.ResultsThe levels of CO and CI increased significantly and ITBVI and EVLWI decreased significantly in 2 groups 72 h after treatment (all P＜0.05). In treatment group, CO [(4.43±0.36) L/min vs. (3.44±0.13) L/min], CI [(4.57±0.64) L/min·m2vs. (3.45±0.24) L/min·m2], ITBVI [0.72±0.08) L·m2vs. (0.96±0.07) L·m2], and EVLWI [(5.70±0.32) mL/kg vs. (7.39±0.76) mL/kg] were better significantly than those in control group (all P＜0.05). The fluid in-put and out-put volume was significantly more in treatment group than that in control group (P＜0.05). The levels of LVEF and 6MWD increased significantly, and LVEDD and BNP decreased significantly in 2 group 7 d after treatment (all P＜0.05). After treatment, LVEF [(36.71±3.24)% vs. (39.51±3.19)%] and 6MWD [(236.75± 58.39) m vs. (267.94±42.13) m] increased, and LVEDD [(54.3±2.4) mm vs. (51.6±3.8) mm] and BNP [(2936.81±1052.47) pg/mL vs. (2438.65±824.2) pg/mL] decreased in treatment group compared with control group (all P＜0.05). The incidence of adverse reactions had no statistical difference between 2 groups (P＞0.05). Conclusion Levosimendan combining rhBNP is superior to single levosimendan in improve hemodynamics and heart function in patients with heart failure after OMI with higher safety.

Myocardial infarction; Heart failure; Levosimendan; Recombinant human brain natriuretic peptide; Pulse-indicated continuous cardiac output; Six-minute walk test

R541.4

A

1674-4055(2015)06-0776-04

2015-07-23）

（责任编辑：姚雪莉）

100853 北京,解放军总医院心内科(田洪榛,陈江,孙志军,陈光辉);解放军第253医院心内科(田洪榛)

陈光辉,E-mail:chenkevin301@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.06.16