养心汤组方治疗冠心病心绞痛的Meta分析

付鹏，姚凤祯，杨建飞，周亚滨，谢梁震，张晶

· 循证理论与实践 · 论著 ·

养心汤组方治疗冠心病心绞痛的Meta分析

付鹏，姚凤祯，杨建飞，周亚滨，谢梁震，张晶

目的系统评价养心汤组方治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）心绞痛的疗效性及安全性。方法 网络检索The Cochrane Library、PubMed、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库（VIP）、中文期刊全文数据库（CNKI）、万方数据，纳入有关养心汤组方或养心汤组方联合西药与西药常规治疗冠心病心绞痛的随机对照临床试验，按照数据提取表提取数据,采用Cochrane手册临床试验质量评价标准对纳入的研究进行方法学质量评价，并使用RevMan5.3软件进行统计分析。结果 共计5篇文献符合纳入标准，但方法学质量较低。结果表明，常规治疗联合养心汤在提高患者心电图疗效方面优于常规治疗组（OR=1.78，95%CI：1.16～2.72），两者在缓解心绞痛疗效（OR=0.08，95%CI：-0.01～0.16）及硝酸甘油停减率（OR=1.77，95%CI：1.00～3.14）方面差异无统计学意义。所有纳入试验均未报告不良反应。结论 常规治疗联合养心汤在提高患者心电图疗效方面具有一定的作用。然而，现有小样本的RCT方法学和报告质量较低，疗效的证据需要进一步大样本严格设计的临床试验证实。

养心汤；冠心病；心绞痛；Meta分析

心绞痛是最常见的冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）类型，严重影响了患者的生活质量。其治疗目的主要是缓解症状、改善生活质量及降低急性心血管事件或死亡等不良事件的发生率[1]。目前，在心绞痛的治疗方面西医标准化治疗方案被证明有效可用。然而由于患者基础疾病及其他伴随状况不同，对药物耐受性及使用药物禁忌证的不同，使西医标准化治疗受到限制。另一方面，临床上尚有一部分患者在规律服用药物后仍出现不同程度及频次的心绞痛发作，严重影响患者生活质量。中医中药作为补充疗法被广泛应用于临床，其在改善临床症状、增加患者运动耐力、减少心绞痛症状发作，预防介入治疗后再狭窄，甚至在改善长期预后方面，均显示有一定作用[2]。本研究所用养心汤出自明代王肯堂的《证治准绳》，是以益气、养心、安神为法组成的中药复方汤剂，主治心血虚，惊悸怔忡不宁，或盗汗无寐，发热烦躁。既往临床研究报告，以养心汤做为主方进行加减治疗气血亏虚型心绞痛，取得较好的疗效[3-10]。本研究在当前临床研究评价的基础上，对养心汤组方治疗冠心病心绞痛的疗效及安全性进行评价，以期为养心汤的临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究对象①研究对象为冠心病心绞痛患者；②西医诊断标准符合《缺血性心脏病的命名及诊断标准》（1979）或《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》、《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》（2007）；③中医诊断标准符合《冠心病中医辨证标准》（1990）或《中药新药临床研究指导原则》（2002）；④结局指标评价标准符合《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》（1979）及《中药新药临床研究指导原则》（2002）。

1.1.2 干预及对照措施干预措施治疗组采用养心汤组方或养心汤组方联合西药与西药常规治疗，对照组为西医常规用药治疗或西医常规联合安慰剂治疗。

1.1.3 结局指标结局指标包括有每周心绞痛发作次数，西雅图心绞痛量表，心绞痛疗效，心电图疗效，硝酸甘油停减率，心血管终点事件发生情况，不良反应等。

1.1.4 研究类型所纳入研究为随机对照试验，无论是否采用盲法，组间基线资料均衡性好。

1.1.5 排除标准①中药组方非《证治准绳》养心汤组方；②重复发表研究仅保留最先发表的1篇，对同一研究多次发表的情况，仅保留样本量最大和信息最全的1篇；③未提供充分原始数据并且无法与作者取得联系者；④未设对照组的个案报道、文献综述、动物实验、专家治疗经验总结等；⑤试验所选病例合并其他严重器质性病变及并发症；⑥所采用的诊断标准及疗效评价标准不符合相关标准；⑦对照组采用其他中药或西药结合其他中药的临床试验；⑧纳入研究对象基线资料不均衡者。

1.2 文献检索以“Yangxin”、“YangXin”、“YangXin”、“Chinese herb medicine”、“Chinese traditional medicine herb”、“Traditional Chinese Medicine”、“coronary disease”、“coronary heart disease”、“coronary atherosclerotic heart disease”、“coronary artery disease”、“angina pectoris”、“angina”为检索词在The Cochrane Library、PubMed数据库进行检索；以“冠心病”、“心绞痛”、“胸痹”、“心痛”、“养心”等作为检索词在中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库（VIP）、中文期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库进行检索。分别用篇名、主题、关键词、摘要进行检索，检索时间范围均为从该数据库最早收录时间到2015年1月，文献的发表类型及语种不限。例如 CNKI：[（SU ='冠心病' OR SU='心绞痛' OR SU= '胸痹' OR SU= '心痛'）AND SU = '养心' NOT（SU % '鼠'+'家兔'+'狗'+'活血'+'化痰'+'早搏'+'心律失常'） AND FT = '随机'] OR [（TI ='冠心病' OR TI='心绞痛' OR TI= '胸痹' OR TI= '心痛'）AND TI = '养心' NOT （TI % '鼠'+'家兔'+'狗'+'活血'+'化痰'+'早搏'+'心律失常'）AND FT = '随机']OR[（KY ='冠心病' OR KY ='心绞痛' OR KY = '胸痹' OR KY = '心痛'）AND KY = '养心' NOT（KY % '鼠'+'家兔'+'狗'+'活血'+'化痰'+'早搏'+'心律失常'）AND FT = '随机'] OR[（AB ='冠心病' OR AB ='心绞痛' OR AB = '胸痹' OR AB = '心痛'）AND AB = '养心' NOT （AB % '鼠'+'家兔'+'狗'+'活血'+'化痰'+'早搏'+'心律失常'）AND FT = '随机']。

1.3 资料提取资料提取由两名研究者独立完成，有分歧研究通过讨论或第3位研究者介入共同协商解决。缺乏的资料通过电话、信件等方式与作者联系予以补充。提取信息主要内容包括：①一般资料（题目、来源、作者、发表日期）；②样本量；③研究对象一般情况（性别、年龄）；④诊断标准；⑤干预措施；⑥干预周期；⑦随访周期；⑧结局疗效指标。

1.4 质量评价文献质量评价与资料提取本文采用Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估工具”来进行文献质量评估。

1.5 统计学分析统计分析采用 Cochrane 协作网提供的 RevMan5.3 软件进行分析。计数资料采用比值比（odds ratio，OR），计量资料采用均数差（mean difference，MD），各效应量均以95%可信区间（CI）表示。各纳入研究结果间的异质性采用卡方χ2检验。各研究间存在统计学同质性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效应模型；研究间存在异质性（P＜0.05，I2＞50%），则采用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果根据检索策略共纳入5篇文献，均为中文文献。文献检索与流程图如图1。

2.2 纳入研究的一般特征所纳入研究中有3篇[3,5,6]治疗不稳定型心绞痛，1篇[4]治疗稳定型心绞痛，1篇[7]治疗稳定型和不稳定型心绞痛。共纳入400例心绞痛患者。治疗组（常规治疗/硝酸异山酯片+养心汤）204例，对照组（常规治疗/硝酸异山酯片）196例。治疗组最小样本量30例，最大样本量58例。对照组最小样本量30例，最大样本量57例。疗程为20～28 d。纳入研究的文献特征见表1。

2.3 纳入研究的质量评价（表2） 纳入5个研究[3-7]在报告中均进行了组间基线比较且报告基线均衡性良好。仅2篇报告具体随机方法，其余3篇报告随机但未提及随机方法。仅有1篇[6]提及采用随机信封法进行隐蔽分组，其余研究未报告分配隐藏。5个研究均未提及盲法及样本量计算。2篇[5,6]研究设计随访期并报告了失访，但未进行意向性分析。5个研究均未报告药物不良反应。

图1 养心汤组方治疗冠心病心绞痛临床试验文献检索与纳入流程图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 缓解心绞痛疗效共4篇[3,5-7]文献进行了心绞痛疗效评价，其中1篇[6]评价标准不合符纳入标准予以剔除，剩余3篇中有2篇[3,5]为不稳定型心绞痛，1篇[7]为稳定型和不稳定型心绞痛，根据纳入心绞痛类型不同给予亚组分析后综合评定，由于P=0.16，I2=45%，采用固定效应模型。结果，不稳定型心绞痛亚组心绞痛疗效（OR=0.03，95%CI：-0.07～0.12），稳定和不稳定型心绞痛亚组心绞痛疗效（OR=0.22，95%CI：0.03～0.40），综合疗效（OR=0.08，95%CI：-0.01～0.16），常规治疗联合养心汤组与常规治疗组在缓解不稳定型心绞痛患者心绞痛疗效方面差异无统计学意义，在缓解稳定型心绞痛患者心绞痛疗效方面可能存在意义（图2）。

2.4.2 心电图疗效纳入的5篇[3-7]研究均具有心电图疗效指标，3篇[3,5,6]为不稳定型心绞痛，1篇[4]稳定型心绞痛，1篇[7]稳定型和不稳定型心绞痛，分组及分析方法同上，结果显示不稳定型心绞痛亚组心电图疗效（OR=1.24，95%CI：0.74～2.07），稳定型心绞痛亚组（OR=4.79，95%CI：1.39～17.82），稳定型和不稳定型心绞痛亚组（OR=3.85，95%CI：1.30～11.34），综合疗效（OR=1.78，95%CI：1.16～2.72），说明常规治疗联合养心汤在提高患者心电图疗效方面优于常规治疗组，亚组分析显示稳定型心绞痛心电图疗效更明显（图3）。

2.4.3 硝酸甘油停减率共2篇[5,6]研究报告硝酸甘油使用情况，均为不稳定型心绞痛患者，由于P=0.80，I2=0%，采用固定效应模型，结果显示常规治疗联合养心汤组与常规治疗组在硝酸甘油停减率方面差异无统计学意义（OR=1.77，95%CI：1.00～3.14）（图4）。

2.4.4 西雅图心绞痛量表仅1篇[5]研究采用了西雅图心绞痛量表评价指标，结果为常规治疗联合养心汤组与常规治疗组均能改善患者的生活质量，每组治疗后量表各个维度的积分较治疗前均有所升高，比较后差异有统计学意义。治疗后心绞痛稳定状态（AS）积分常规治疗联合养心汤组高于常规治疗组且比较差异有统计学意义。

表1 养心汤组方治疗冠心病心绞痛纳入研究基本特征表

2.4.5 心血管终点事件发生情况2篇[5,6]研究设计了随访期，仅1篇[5]报告了三个月的随访结果，共53例患者进入随访期，常规治疗联合养心汤组27例，3例出现再住院，14例好转，10例失访；常规治疗组26例，2例出现血运重建，5例出现再住院，14例好转，5例失访。心血管事件发生率在两组间比较差异无统计学意义（P=0.15），由于失访率为28%，结果可信度较低。

表2 养心汤组方治疗冠心病心绞痛纳入研究方法学质量评价

图2 养心汤组方治疗冠心病心绞痛疗效森林图

图3 养心汤组方治疗冠心病心绞痛心电图疗效森林图

图4 养心汤组方治疗冠心病心绞痛硝酸甘油停减率森林图

2.5 发表偏倚评价和敏感性分析对纳入研究进行倒漏斗图分析，结果显示散点基本对称，说明纳入研究发表偏倚风险可能较小（图5）。由于纳入研究未发现明显异质性，故未做敏感性分析。

3 讨论

3.1 纳入研究的特征及质量本研究共纳入5篇文献，数量较少；所纳入研究均为小样本临床试验且未计算样本量；仅2篇报告具体随机方法，1篇提及采用随机信封法进行隐蔽分组，所有研究均未提及盲法、未进行意向性分析，提示方法学质量较低，研究结果证据级别有限。本研究所纳入文献缺乏心绞痛发作频次、持续时间等客观性疗效指标评价，纳入研究大多将心绞痛疗效和心电图疗效作为主要疗效指标，虽然应用判定标准均为《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》及《中药新药临床研究指导原则》，但此标准在研究者执行过程存在很大的主观性，加之研究未能实施盲法观察，增加了试验测量偏倚的发生几率，最终降低了研究结果的准确性与真实性。另外，由于所纳入研究样本量较少、质量较低，且临床方案设计缺乏长期的随访观察，虽然所有纳入研究均未报道使用养心汤发生的不良反应，但仅能提示养心汤组方治疗冠心病心绞痛安全性观察不足。

图5 养心汤组方治疗冠心病心绞痛心电图疗效倒漏斗图

3.2 本研究对临床的指导意义本系统评价结果显示常规治疗联合养心汤组在提高患者心电图疗效方面优于常规治疗组，亚组分析显示针对稳定型心绞痛患者硝酸异山酯片联合养心汤组较硝酸异山酯片组在提高心电图疗效优势更为明显。提示在疾病缓解期（或稳定阶段）应用养心汤进行干预对患者病情改善益处更大，此结论与疾病的稳定阶段多以正虚为主的传统观点相符合。近年从痰瘀论治的冠心病心绞痛临床报道较多，以益气养血为法、养心汤为方的临床报道相对较少，实际应用中亦较重视活血化瘀、理气化痰等药物的应用，而过度应用此类药物必然导致破血伤气。另一方面冠心病的疾病特点为病程较长，患者多经过长期用药及治疗史，病情迁延反复，久病成虚。同时，此病中老年患者居多，年过半百脏腑功能衰退，气血虚衰，故每因劳累诱发或加重。在此背景下益气养血法的提出与养心汤的应用具有十分重要的现实意义。

另外，本研究结果显示在心绞痛疗效及硝酸甘油停减率两项疗效指标中常规治疗联合养心汤组未表现出优势，但由于纳入研究较少，样本量较小，证据不足。同时，由于随访工作不完善，因此无法判断两者在减少心血管事件发生率、长期疗效等方面是否存在差异。此外，所纳入研究均未涉及每周心绞痛发作次数的报道、仅1篇研究纳入生活质量评价指标，故难以判断二者在每周心绞痛发作次数及生活质量改善方面是否存在差异。

3.3 本研究的局限性及未来临床研究的方向就当前所能获得的临床证据，常规治疗联合养心汤治疗冠心病心绞痛可能具有一定的疗效性和安全性，提示养心汤组方治疗冠心病心绞痛的临床研究具有现实的临床应用价值。但鉴于现有研究方法学质量较低，受各种偏倚影响较大，结论真实性与可靠性有限。在今后的研究中，需设计合理、多中心、大样本的随机对照试验来进一步验证其疗效及安全性，并尽可能避免使用主观的复合结局指标，同时加强随访，观察长期心血管事件如心源性死亡、非致死性心肌缺血、计划外住院治疗（因心绞痛引起）、心肌梗死、脑卒中、全因死亡等事件发生率，以得出更为可靠的结论指导临床实践。

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A Meta-analysis on treatment of angina pectoris of coronary heart disease with Yangxin Tang

FU Peng*, YAO Feng-zhen, YANG Jian-fei, ZHOU Ya-bin, XIE Liang-zhen, ZHANG Jing.*Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China.

ZHOU Ya-bin, E-mail: zhouyabin@hotmail.com

ObjectiveTo review systematically the efficacy and safety of Yangxin Tang in the treatment of angina pectoris of coronary heart disease (CHD).MethodsThe databases of Cochrane Library, PubMed, CBM, VIP Database, CNKI and WanFang Database were retrieved for collecting clinical randomized controlled trials (RCT) on the treatment of CHD angina pectoris with Yangxin Tang, Yangxin Tang combining Western drugs or routine Western drug therapy. The data was extracted according to data extract table, and given methodological quality review by applying Cochrane reviews standard for clinical trial quality and analysis by using RevMan5.3 software.ResultsThere were totally 5 trials accorded with inclusion criteria but their methodological quality was lower. The results of Meta-analysis showed that routine therapy combining Yangxin Tang was superior to routine therapy in improving ECG (OR=1.78, 95%CI: 1.16～2.72), while the difference in relieving angina pectoris (OR=0.08，95%CI：-0.01～0.16) and stopping or reducing rate of nitroglycerin (OR=1.77，95%CI：1.00～3.14) had no statistical significance. All included RCT had no adverse reactions reported.ConclusionRoutine therapy combining Yangxin Tang has some effect on improving ECG in patients with CHD angina pectoris. However, the methodological quality and report quality of current small-sampled RCT are lower, further clinical RCT with large sample and strict design is needed for confirming the evidence of curative effect.

Yangxin Tang; Coronary heart disease; Angina pectoris; Meta-analysis

R541.4

A

1674-4055(2015)06-0726-05

2015-04-03）

（责任编辑：田国祥）

150040 哈尔滨,黑龙江中医药大学(付鹏,姚凤祯);黑龙江中医药大学附属第一医院(付鹏,周亚滨,杨建飞,谢梁震,张晶)

周亚滨,E-mail: zhouyabin@hotmail.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.06.02