替格瑞洛与氯吡格雷对急性冠脉综合征患者PCI术后血小板功能和炎症因子的影响

高鹏，仲宁，畅君毅

· 论著 ·

替格瑞洛与氯吡格雷对急性冠脉综合征患者PCI术后血小板功能和炎症因子的影响

高鹏，仲宁，畅君毅

目的比较替格瑞洛和氯吡格雷对急性冠脉综合征（ACS）患者经皮冠状动脉介入（PCI）术后血小板功能和炎症因子的影响。方法入选2013年1月～2014年2月于新乡市第二人民医院心血管内科接受冠状动脉造影确诊为ACS患者84例，其中男性52例，女性32例，年龄50～71（60.48±8.96）岁。按入院顺序随机分为替格瑞洛组和氯吡格雷组，每组各42例。替格瑞洛组应用阿司匹林+替格瑞洛抗血小板治疗；氯吡格雷组应用阿司匹林+氯吡格雷抗血小板治疗。两组患者均观察治疗12个月。于治疗前、术后24 h、术后7 d、术后28 d检测血小板最大聚集率（MPAR）、P2Y12反应单位（PRU）、可溶性白细胞分化抗原40配体（sCD40L）、高敏C反应蛋白（hs-CRP），并监测药物的不良反应。随访12个月的缺血事件和出血事件。结果术后24 h、术后7 d、术后28 d替格瑞洛组患者的MPAR及PRU均显著低于氯吡格雷组，差异有统计学意义（P均＜0.01）。两组患者炎症因子水平均在术后24 h出现峰值，随后下降。术后24 h、7 d、28 d替格瑞洛组患者的hs-CRP和sCD40L水平均低于氯吡格雷组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。随访12个月内，替格瑞洛组缺血事件发生率低于氯吡格雷组（2.38% vs. 19.05%），差异有统计学意义（P＜0.05）。结论ACS患者PCI术后应用替格瑞洛抗血小板聚集和炎症反应优于氯吡格雷，并降低缺血事件发生率。

急性冠脉综合征；炎症因子；替格瑞洛；氯吡格雷

目前经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）已经成为早期开通急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者病变动脉的主要手段，但是PCI术后扩张部位再狭窄的发生率仍高达25%～50%[1]。许多因素参与了再狭窄的发生，其中主要是支架植入，缺血-再灌注损伤触发了血管内炎症反应。血清中与炎症有关的生物标志物如高敏C反应蛋白（high sensitivity C reactive protein，hs-CRP）和可溶性白细胞分化抗原40配体（soluble cell differentiation antigen 40 ligand，sCD40L）参与不稳定斑块的发生、演变及破裂，最后导致血栓形成。如果能在拮抗血小板聚集的同时有效地抑制炎症反应，能够延缓或减少再狭窄的发生。已有研究表明[2]，P2Y12受体抑制剂具有抗炎作用。目前广泛应用的P2Y12受体抑制剂氯吡格雷是一种前体药物，存在起效慢、药物抵抗、对P2Y12受体不可逆抑制、停药后血小板功能恢复时间长等缺点[3]。替格瑞洛是一种新型P2Y12受体抑制剂。本研究旨在评价替格瑞洛与氯吡格雷对ACS患者PCI术后的疗效和抗炎作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组入选2013年1月～2014年2月于新乡市第二人民医院心血管内科接受冠状动脉造影确诊为ACS患者84例，其中男性52例，女性32例，年龄50～71（60.48±8.96）岁。按入院顺序随机分为替格瑞洛组和氯吡格雷组，每组各42例。入选标准：①ACS诊断符合《2007年ACC/ AHA冠心病诊断分型指南》中ACS诊断标准，包括不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）；②冠状动脉造影显示至少一处狭窄需要接受PCI治疗；③首次发病并在12 h内成功完成PCI治疗；④签署知情同意书，能够坚持复查随访，资料完整。排除标准：①近2周应用糖皮质激素、非甾体类消炎药；②有应用替格瑞洛或氯吡格雷的禁忌症，如凝血异常、消化性溃疡、主动脉夹层、近4周有外科手术、严重创伤、休克或活动性出血等；③尚未控制的高血压（收缩压＞180 mmHg或舒张压＞110 mmHg）；④引起血流动力学紊乱的心律失常，纽约心功能分级（NYHA）Ⅳ级；⑤严重肝功能不全（谷丙转氨酶达正常上限2倍以上）、严重肾功能不全（需透析）、恶性肿瘤、妊娠哺乳期妇女。

1.2 治疗方法两组患者入院后均给予基础治疗：①硝酸异山梨酯缓释片20 mg 2/日，口服12个月；②阿司匹林300 mg，PCI术前即刻嚼服，术后拜阿司匹林100 mg 1/日，口服12个月；③低分子肝素钙注射液于PCI术后开始85 IU/kg，1/12 h皮下注射，连用7 d；④阿托伐他汀钙片10 mg 1/日，口服12个月；⑤根据病情需要给予胰岛素皮下注射、缬沙坦、氨氯地平、美托洛尔及曲美他嗪口服。两组患者均应用国产Firebird雷帕霉素药物洗脱支架（上海微创医疗器械有限公司）成功接受PCI，术后血管开通且残余狭窄＜20%，心肌梗死溶栓试验（thrombolytic in myocardial infarction，TIMI）血流达Ⅲ级，无急性支架内血栓形成。除基础治疗外，替格瑞洛组于PCI术前给予替格瑞洛（倍林达，瑞典AstraZeneca AB，国药准字J20130020）负荷剂量180 mg，术后给予维持剂量90 mg 1/12 h，口服12个月；氯吡格雷组于PCI术前给予硫酸氯吡格雷（杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司，国药准字H20056410）负荷剂量300 mg，术后给予维持剂量75 mg 2/日，口服12个月。

1.3 指标检测

1.3.1 标本采集治疗前、术后24 h、术后7 d、术后28 d空腹采集肘静脉血4份：①3.8%枸橼酸钠抗凝真空采血管采标本，用于检测血小板最大聚集率（maximum platelet aggregation rate，MPAR）；②取2 ml静脉血置于VerifyNow枸橼酸钠抗凝真空采血管，标本用于检测P2Y12反应单位（P2Y12reactivity unit，PRU）；③用于检测炎症因子的2份标本各2 ml，于3h内低温离心（4℃，3000 r/ min，10min）后取血清，将血清标本编号存于-80℃冰箱待测。

1.3.2 指标测量方法①MPAR采用PL-11血小板聚集分析仪及配套试剂、诱聚剂ADP（南京神州英诺华医疗科技有限公司）检测。取标本置于仪器的待测位置，按键测试并打印结果。②PRU检测采用Verify Now抗血小板治疗监测系统（上海新仪仪器有限公司）及其配套光路质控板、试剂质控物、P2Y12阻断剂检测板。③hs-CRP和sCD40L水平采用双抗夹心酶联免疫吸附法（ELISA）测定，试剂盒购自北京晶美生物工程有限公司。④安全性指标监测血尿常规、肝肾功能、心电图，记录用药后的不良反应。

1.4 随访出院后每月定期电话或门诊随访，记录所有患者出院后12个月内的缺血事件（支架内再狭窄或血栓形成、脑血栓形成、急性心肌梗死、心源性死亡）和出血事件（轻微出血，小出血，主要出血）。出血事件包括：穿刺部位血肿、大片瘀斑，消化道大出血，牙龈、皮肤粘膜出血。出血分级依据TIMI出血评分标准[4]分为3类：①主要出血：颅内出血或临床可见出血（包括影像学）伴血红蛋白浓度下降≥5g/dL；②小出血：临床可见出血伴血红蛋白浓度下降3～5 g/dL；③轻微出血：临床可见出血伴血红蛋白浓度下降＜3 g/dL。

1.5 统计学处理采用SPSS 13.0软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，组间均数比较采用t检验，计数资料以采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较两组患者的性别比例、年龄、体质指数、血脂、血压、左室射血分数、ACS临床分型、PCI治疗情况等基线资料比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）（表1）。

2.2 两组血小板聚集功能比较术后24 h、术后7 d、术后28 d替格瑞洛组患者的MPAR及PRU均显著低于氯吡格雷组，差异有统计学意义（P均＜0.01）（表2）。

2.3 两组炎症因子水平比较两组患者炎症因子水平均在术后24 h出现峰值，随后下降。术后24 h、7 d、28 d替格瑞洛组患者的hs-CRP和sCD40L水平均低于氯吡格雷组，差异有统计学意义（P均＜0.05）（表3）。

2.4 两组术后缺血事件和出血事件发生情况随访12个月内，替格瑞洛组缺血事件发生率低于氯吡格雷组（2.38% vs. 19.05%），差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

2.5 不良反应替格瑞洛组有1例自诉活动后轻微胸闷气促，体格检查、胸部正位片及肺功能测定未见异常，减少活动后缓解。两组患者均未出现心电图、血常规及肝肾功能的异常。

3 讨论

炎症因子和血小板活化在ACS发病、进展、PCI术后并发症及再狭窄的发生过程中起着重要作用。hs-CRP和CD40L是导致ACS血栓形成的炎性介质。hs-CRP是由白细胞介素-6诱导在肝细胞内合成的细胞因子，在冠状动脉斑块的部分细胞中也有合成，是ACS患者发生心血管事件独立的预测因子[5]；sCD40L是由膜结合性白细胞分化抗原40配体（CD40L）水解而成的三聚肽片段，两型CD40L均可与CD40受体相结合发挥生物学效应，刺激炎症细胞趋化因子产生，吸引巨噬细胞及淋巴细胞在动脉粥样硬化斑块中聚集引发慢性炎症反应，其高表达与斑块的不稳定性增加密切相关[6-8]，已成为临床上预测心血管病未来风险和提供风险分层的重要指标[9]。

表1 两组患者的基本资料情况

表2 两组患者治疗前后血小板聚集功能比较

表3 两组患者治疗前后炎症因子水平的比较

表4 两组患者12个月内缺血事件和出血事件的随访结果

本研究结果显示：①术后24 h、术后7 d、术后28 d替格瑞洛组患者的MPAR及PRU均显著低于氯吡格雷组，显示替格瑞洛抗血小板作用较氯吡格雷作用强，作用更持久[10-12]；②术后24 h两组患者的炎症因子水平出现峰值，随后递减。分析可能原因为：球囊扩张和支架植入的机械挤压对血管内膜的损伤，诱导和加重炎症反应，hs-CRP、sCD40L增加，替格瑞洛和氯吡格雷两种P2Y12受体抑制剂均有抗炎作用，随后下降；③随访12个月中，替格瑞洛组缺血事件发生率低于氯吡格雷组，均未发生严重不良反应，这与其他研究结果相符合[13]。替格瑞洛改善患者预后优于氯吡格雷，二者均较安全。本研究中替格瑞洛组有1例出现轻度呼吸困难，在继续治疗中缓解，这与国外的报道一致[14]。目前替格瑞洛导致呼吸困难的原因尚不清楚[15]，有待进一步研究。

P2Y12受体主要分布在血小板膜，同属于视紫红质类G蛋白偶联受体家族。①当配体与P2Y12受体结合后，将激活磷酯酰肌醇3激酶，活化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B，致血小板糖蛋白受体和纤维蛋白原活性位点暴露，两者交联以及血小板之间发生聚集。②P2Y12受体还表达于炎症细胞表面，包括中性粒细胞、单核-巨噬细胞、小胶质细胞、树突状细胞，促使其激活和迁移。因此P2Y12受体抑制剂具有抗炎作用[2]。P2Y12受体抑制剂按化学结构分为噻吩吡啶类和非噻吩吡啶类。氯吡格雷属于噻吩吡啶类，其活性代谢产物上的活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基Cys17和Cys270之间形成二硫键，与P2Y12受体不可逆结合，导致受体结构改变并永久失活。替格瑞洛属于非噻吩吡啶类，是一种环戊基三唑嘧啶类药物，较氯吡格雷有下列优点：①与P2Y12受体可逆性结合，不会造成受体构象永久改变，一旦停药，血小板聚集功能可迅速恢复，从而降低了出血风险[16]；②本身具有生物活性，不需要经过肝脏代谢酶生物转化[17]，通过CYP3A4（细胞色素P450酶系统A亚家族其中一种代谢酶）分解后产生活性代谢物AR-C124910XX也具有替格瑞洛同样的活性[18]；③口服吸收迅速，起效更早，作用时间更持久；④个体间变异低；⑤替格瑞洛及活性代谢产物主要通过粪便排出体外，肾功能不全无需调整药物剂量[19]；⑥替格瑞洛快速强大的抗血小板聚集和抗炎作用，发挥更好的血管与心肌保护和修复的功能。

综上所述，替格瑞洛同时具有抗血小板聚集和抗炎双重作用，疗效稳定，可降低心血管缺血事件，并不增加严重出血风险[14]。虽然替格瑞洛价格较贵，但在降低死亡率和复合终点事件方面仍具有成本效益优势[20]。因此，2012年12月美国心脏病学基金会（American College of Cardiology Foundation，ACCF）和美国心脏协会（American Heart Association，AHA）联合发表的《2013年美国ACCF/AHASTEMI治疗指南》中[21-23]，对经PCI的患者抗血小板治疗推荐选择替格瑞洛（推荐级别Ib），对UAP或STEMI的患者抗血小板治疗推荐选择替格瑞洛（推荐级别Ib）。欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）分别于2011年和2012年将普拉格雷和替格瑞洛列入了非ST 段抬高型心肌梗死-急性冠脉综合征（non-ST segment elevation myocardial infarction-acute coronary syndrome，NSTEMI-ACS）和STEMI的防治指南[24,25]，并指出作为抗血小板治疗用药策略的一部分，仅在普拉格雷和替格瑞洛无药或存在用药禁忌症时才选用氯吡格雷。二者较传统ADP受体阻滞剂氯吡格雷的优越性由此可见一斑。

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Influence of ticagrelor and clopidogrel on platelet function and inflammatory factors in patients with acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention

GAO Peng*, ZHONG Ning, CHANG Jun-yi.*Department of Cardiovasology, Second People's Hospital of Xinxiang City, Henan Province, Xinxiang 453002, China. Corresponding author: GAO Peng, E-mail: gaopengxxs@163.com

ObjectiveTo compare the influence of ticagrelor and clopidogrel on platelet function and inflammatory factors in patients with acute coronary syndrome (ACS) after percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsACS patients diagnosed by coronary angiography (n=84, male 52, female 32, aged from 50 to 71 and average age=60.48±8.96) were chosen from Jan. 2013 to Feb. 2014, and then divided randomly into ticagrelor group and clopidogrel group (each n=42). The ticagrelor group was given anti-platelet treatment with aspirin+ticagrelor and clopidogrel group, with aspirin+clopidogrel for 12 m. The changes of maximum platelet aggregation rate (MPAR), P2Y12 reaction unit (PRU), sCD40L and high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) were detected before, 24 h, 7 d and 28 d after PCI. The adverse reactions were monitored, and ischemic and bleeding events were followed up for 12 m.ResultsMPAR and PRU were significantly lower in ticagrelor group than those in clopidogrel group 24 h, 7 d and 28 d after PCI (all P＜0.01). The levels of inflammatory factors reached the peak 24 h after PCI and then decreased in 2 groups. The levels of hs-CRP and sCD40L were lower in ticagrelor group than those in clopidogrel group 24 h, 7 d and 28 d after PCI (all P＜0.05). During 12-m follow-up period, the incidence of ischemic events was lower in ticagrelor group than that in clopidogrel group (2.38% vs. 19.05%, P＜0.05).ConclusionTicagrelor is better than clopidogrel in anti-platelet aggregation and relieving inflammatory reactions, and it can reduce the incidence of ischemic events in ACS patients after PCI.

Acute coronary syndrome; Inflammatory factors; Ticagrelor; Clopidogrel

R541.4

A

1674-4055(2015)06-0763-04

2015-06-23）

（责任编辑：姚雪莉）

1453002 新乡,河南省新乡市第二人民医院心血管内科

高鹏,E-mail:gaopengxxs@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.06.12