化滞柔肝颗粒对非酒精性脂肪肝患者肠屏障功能的影响

2015-02-08陈晓宏罗丹英张治华张晓文

现代中西医结合杂志 2015年18期

关键词：蓟宾水飞酒精性

卫波，陈晓宏，罗丹英，张治华，张晓文

(1. 上海市浦东新区人民医院，上海 201200；2. 上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021；3. 上海市浦东新区王港社区卫生服务中心，上海 201201)

化滞柔肝颗粒对非酒精性脂肪肝患者肠屏障功能的影响

卫波1，陈晓宏2，罗丹英1，张治华1，张晓文3

(1. 上海市浦东新区人民医院，上海 201200；2. 上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021；3. 上海市浦东新区王港社区卫生服务中心，上海 201201)

[摘要]目的探讨化滞柔肝颗粒对非酒精性脂肪肝患者(NAFLD)肠屏障功能的影响。方法将NAFLD患者80例按数字表法随机分为化滞柔肝颗粒治疗组(A组)41例和水飞蓟宾胶囊组(B组)39例并给予相应治疗，另选取健康体检者30例为空白对照组(C组)，观察治疗8周前后静脉血检测二胺氧化酶 (DAO)、内毒素(ET)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、丙氨酰氨基转移酶(ALT)浓度的变化。结果A、B2组治疗前DAO、ET、TNF-α及ALT浓度均显著高于C组(P均<0.05)。治疗后A、B2组DAO、ET及TNF-α水平均较治疗前明显下降(P均<0.05)，且A组下降更明显(P<0.05)；A、B2组ALT水平明显下降(P均<0.05)，但2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论化滞柔肝颗粒和水飞蓟宾胶囊均能较好地改善NAFLD所致肝损伤。改善肠屏障功能，降低ET血症可能是化滞柔肝颗粒的一个治疗靶点。

非酒精性脂肪肝;化滞柔肝颗粒;肠屏障

近年来，非酒精性脂肪肝(NAFLD)发病率不断上升，成年人发病率为20%～33%[1]，NAFLD与肥胖、胰岛素抵抗以及心血管疾病等有着密切关系，已经严重威胁到公众的健康[2]。NAFLD的病因复杂，肠屏障功能的受损导致肠道内毒素(ET)进入血液促进本病的发生发展已被证实[3]。虽然各国学者对NAFLD进行了深入的研究，但仍缺乏理想的治疗药物。在我国中医药对NAFLD治疗实践取得了较好的结果，中医药复方制剂多途径抑制NAFLD发病机制可能是其产生疗效的重要原因。笔者在临床中采用化滞柔肝颗粒治疗NAFLD患者，观察治疗前后患者外周血二胺氧化酶(DAO)、ET、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及丙氨酰氨基转移酶(ALT)浓度的变化，并与水飞蓟宾胶囊治疗进行对比，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 2012年1月—2013年12月笔者诊治NAFLD患者80例，符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》诊断标准[1]，排除合并各类病毒性肝炎及酒精性、药物性、自身免疫性肝病及急慢性肠病患者。患者均为初诊，此前未接受相关药物治疗。按数字表法随机分为2组：化滞柔肝颗粒治疗组(A组)41例，男28例，女13例；年龄(43.7±6.4)岁；体质量指数(BMI)(26.8±2.9)kg/m2。水飞蓟宾胶囊组(B组)39例，男27例，女12例；年龄(42.9±6.8)岁；BMI(27.0±2.9)kg/m2。2组性别、年龄、BMI等比较差异无统计学意义(P均>0.05)。另选取健康体检者30例为空白对照组(C组)，男22例，女8例；年龄(43.5±6.2)岁；BMI(24.8±2.5)kg/m2。C组的BMI明显低于A、B2组(P均<0.05)，年龄及性别构成与A、B2组比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法A组采用化滞柔肝颗粒1次1包，3次/d，开水冲服，每服6d停1d；B组给予水飞蓟宾胶囊口服,4粒/次,3次/d。2组疗程均为8周。2组均嘱禁酒、合理饮食、注意休息、适量运动等基础治疗。

1.3观察指标 2组在治疗前及治疗满第8周时分别抽取静脉血检测二胺氧化酶 (DAO)、ET、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、丙氨酰氨基转移酶(ALT),C组仅抽取检测1次。DAO浓度应用分光光度法检测(邻芳胺、盐酸腐胺和二胺氧化酶等试剂为Sigma公司产品，辣根过氧化酶和磷酸缓冲液为国药化学试剂有限公司产品)；ET检测采用鲎试验3肽基质显色法，试剂盒购自北京金山川科技发展有限公司；TNF-α的测定采用酶联免疫吸附法(ELISA)，试剂盒购自武汉博士德生物有限公司；ALT采用罗氏大型自动生化仪检测。

1.4统计学方法本次实验数据采用SPSS12.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

在8周的治疗过程中，A、B2组患者无明显不适出现，无脱漏。A、B2组治疗前DAO、ET、TNF-α及ALT浓度均明显高于C组(P均<0.05),治疗后2组上述指标均较治疗前明显下降(P均<0.05)，且A组DAO、ET及TNF-α下降更明显(P均<0.05)。见表1。

3 讨论

NAFLD是指除外酒精和其他肝脏损伤因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性为病理特征的临床综合征[1]。NAFLD从病理上分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。最近的研究发现，脂肪性肝炎症5年内发生肝硬化率可达5%～8%，10年内肝硬化发生率可达10%～15%，肝脏肿瘤的发病率也明显上升，对于肝外器官的危害主要涉及糖尿病、动脉粥样硬化和肝外肿瘤，并与糖尿病、高血压病相互促进，形成恶性循环。脂肪性肝病作为重要的慢性非传染性疾病，已经取代病毒性肝炎成为全球第一大肝病，对人类健康和社会发展构成严重危害，NAFLD已成为21世纪全球重要的公共健康问题之一[2-4]。

表1 治疗前后DAO、ET、TNF-α、ALT浓度的变化

注：①与C组比较,P<0.05;②与治疗前比较，P<0.05;③与B组比较,P<0.05。

目前NAFLD的发病机制尚未完全阐明，存在很多假说。最受认可的是“二次打击学说”，即以胰岛素抵抗为主的一次打击和以氧化、炎症应激、脂质过氧化等损伤为主的二次打击。根据以上机制，NAFLD的治疗目前主要包括改善胰岛素抵抗为主的基础治疗，即纠正不良生活方式、控制饮食、适当运动、减肥等，但由于大部分患者临床症状较轻，甚至缺如，故依从性差，基础治疗结果无法令人满意。西药治疗目前主要涉及使用胰岛素增敏剂(二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮)和他汀类等药物，以改善胰岛素抵抗及代谢紊乱。但多项研究结果显示这些药物对患者血清酶谱异常和肝组织学病变的改善作用尚有待进一步临床试验证实[1]。

近些年研究发现，NAFLD患者多存在ET血症，人体的ET主要来源就是肠道，肠屏障的损伤导致其异位至门静脉系统进入肝脏后会触发级联放大的炎性反应，参与NAFLD的发生发展[5]，已有多项观察证实了NAFLD患者肠道因素(肠道屏障功能、肠道菌群)与肝脏脂肪变性和损伤的关系[6-8]，根据“二次打击”理论，分析针对胰岛素抵抗治疗效果不佳的病例，其中可能存在高ET血症对治疗结果的影响。

研究中笔者比较了化滞柔肝颗粒与水飞蓟宾胶囊治疗NAFLD患者外周血DAO、ET、TNF-α、ALT浓度的改变，并与健康对照组比较，发现NAFLD患者以上指标均明显升高，经化滞柔肝颗粒及水飞蓟宾胶囊治疗8周后所有指标均明显下降。DAO是所有哺乳动物肠黏膜上层绒毛细胞中具有高度活性的内切酶，在其他组织中含量少，活性低，肠黏膜细胞受损后，导致该酶外周血浓度升高。研究表明血浆DAO可用于肠道黏膜屏障功能损伤的检测[9]，NAFLD患者DAO浓度升高提示肠屏障功能障碍，肠屏障功能的损伤导致ET浓度的升高，炎症因子TNF-α的上升以及肝功能(ALT)的损伤，符合NAFLD发病的原理。

水飞蓟宾具有抗炎、抗脂质过氧、抗脂氧酶等活性,可有效调节血脂[10-11],是治疗NAFLD的常用药物之一。多项研究表明,水飞蓟宾胶囊对NAFLD治疗是有效的[12-13]。化滞柔肝颗粒的主要成分包括茵陈、决明子(清炒)、大黄(洒炖)、泽泻、猪苓、山楂、苍术(麸炒)、白术(麸炒)、陈皮、瓜蒌、女贞子(酒蒸)、墨旱莲、枸杞子、小蓟、柴胡(醋炙)、甘草等多味中药。山楂能降低血清中三酰甘油、胆固醇，并能清除脂质在肝脏沉积；泽泻能促进血清中高密度脂蛋白-C水平提高，抑制肝内脂肪堆积、改善肝功能；决明子含蒽醒类衍生物，有降低血清中三酰甘油、胆固醇，并有明显减肥作用。这些药物的作用被一些临床资料证实，它们显示化滞柔肝颗粒具有调脂、改善肝功能等功效，可以从多靶点多方位治疗NAFLD[14-15]。在本研究中发现其能改善肠屏障功能，降低外周血ET水平明显优于水飞蓟宾胶囊，可能与其处方中所含的诸药合用，通过益气补脾、清热解毒、通腑泻下等多种途径保护肠黏膜屏障功能有关，比如组方中的大黄。研究发现大黄能防治创伤和ET“二次攻击”后动物肝细胞线粒体内细胞色素C的丢失，提高病理证明状态下肝细胞合成ATP的能力[16]。茵陈、决明子(清炒)、大黄(洒炖)、泽泻、猪苓、山楂、苍术等能退黄、刺激肠道运动，改善菌群失调，从而减轻各种致病因素对机体的影响。本组方中的小蓟含有水飞蓟宾胶囊相同组分，作用类同，因此本组方是针对NAFLD多方面的病因特点进行的综合治疗。

本研究提示与水飞蓟宾胶囊相比较,化滞柔肝颗粒对NAFLD患者的作用更好, 这是可能与化滞柔肝颗粒在抗炎、调脂以及改善肠屏障功能、降低外周血ET多靶点治疗NAFLD有关。

综上所述，本研究提示化滞柔肝颗粒和水飞蓟宾胶囊均能较好地改善NAFLD所致肝损伤，化滞柔肝颗粒还可较好地改善肠屏障功能，降低ET血症，这可能是其治疗NAFLD的一个靶点。

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