促红细胞生成素联合醒脑静注射液对阿尔茨海默病患者认知功能的影响

刘 焰

(山东省菏泽市中医医院,山东 菏泽 274000)

促红细胞生成素联合醒脑静注射液对阿尔茨海默病患者认知功能的影响

刘 焰

(山东省菏泽市中医医院,山东 菏泽 274000)

目的观察促红细胞生成素与醒脑静注射液联合治疗阿尔茨海默病的临床疗效及对患者认知功能的影响。方法将80例阿尔茨海默病患者随机平均分为2组，对照组给予促红细胞生成素，观察组给予促红细胞生成素联合醒脑静注射液，观察2组临床疗效及认识功能情况。结果治疗12周后，观察组显效率与总有效率均显著高于对照组。治疗后观察组简易智能状态量表评分、阿尔茨海默病评估量表认知分量表评分、日常生活能力量表评分均较治疗前及对照组明显改善。2组不良反应发生情况比较差异无统计学意义。结论促红细胞生成素联合醒脑静注射液治疗阿尔茨海默病疗效较好，可以有效改善患者的认知功能，具有良好的安全性，值得临床推广应用。

促红细胞生成素;醒脑静注射液;阿尔茨海默病;认知功能

阿尔茨海默病(AD)是在老年早期或中期发生的中枢神经系统的退行性疾病，主要特征为行为损伤和进行性认知功能障碍[1]，临床表现为失语、认识功能损伤、记忆力障碍、视觉空间能力受损、计算能力受损、抽象思维能力受损、行为与人格改变等。AD是老年痴呆中最为常见的类型，占老年痴呆的50%～70%[2]。促红细胞生成素(EPO)能够有效调节红细胞生成的细胞因子，对认知功能有积极的保护作用，但用于AD的临床研究较少[3]。而醒脑静注射液对AD影响的报道也较少。2012年3月—2014年8月笔者观察了促红细胞生成素联合醒脑静注射液治疗AD的疗效及对患者认知功能的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取我院上述时期神经内科收治的AD患者80例，均符合美国神经医学、语言障碍和脑卒中-老年性痴呆与相关疾病学会对AD的临床诊断标准。排除患有可能导致认知功能与记忆障碍的系统性疾病以及其他脑部疾病者，存在谵妄、意识障碍、感觉运动损伤、精神异常、无神经心理测验结果的患者。患者均签署知情同意书。以随机数字表法将患者分为2组：观察组40例，男14例，女26例；年龄54～78(67.4±7.8)岁；病程7～51(41.9±10.8)个月；简易智能状态量表(MMSE)评分(17.9±4.1)分，阿尔茨海默病评估量表认知分量表(ADAS-cog)评分(29.5±7.4)分，日常生活能力量表(ADL)评分(35.2±6.8)分。对照组40例，男15例，女25例；年龄52～79(67.6±7.1)岁；病程6～55(42.2±11.2)个月；MMSE评分(18.1±4.3)分，ADAS-cog评分(29.4±7.1)分，ADL评分(34.8±6.5)分。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均在入院后进行综合训练与常规药物治疗，综合训练项目包括记忆训练、认知能力训练、日常生活能力训练，药物治疗包括银杏叶制剂、脑康复注射液等。对照组在此基础上给予促红细胞生成素(沈阳三生制药有限责任公司，国药准字S20010001)150 IU/kg皮下注射，每周注射3次。观察组在对照组治疗的基础上给予醒脑静注射液(河南天地药业股份有限公司，国药准字Z41020665)20 mL加250 mL生理盐水充分混合后静脉滴注，每日1次。2组均治疗12周后评定疗效。

1.3观察指标 入院时和治疗12周后对2组进行MMSE、ADL与ADAS-cog评分，同时记录不良反应及临床疗效。

1.4疗效评价标准[4]以MMSE、ADL与ADAS-cog评分改善情况评定疗效，疗效指数=(治疗后得分-治疗前得分)/治疗前得分×100%。显效：疗效指数在20%以上；有效：疗效指数12%～20%；无效：疗效指数为负；恶化：疗效指数低于12%。以显效率与有效率之和为总有效率。

2 结 果

2.1临床疗效比较 治疗12周后观察组显效率与总有效率均明显高于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.2认知功能比较 2组治疗前MMSE、ADL与ADAS-cog评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗12周后2组MMSE评分均比治疗前明显提高(P均<0.05)，ADL与ADAS-cog评分均比治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组各项评分的改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后MMSE、ADL与ADAS-cog评分比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.3不良反应 观察组发生皮疹1例，轻度瘙痒1例，降低药物输注速度后缓解。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

AD是最常见的中枢神经系统退行性疾病，其主要临床特征是进行性的记忆和认知功能减退直至痴呆[5]。据统计AD在65岁以上人群中的发病率为5%，80岁以上约20%，伴随人口老龄化趋势的发展，AD目前已成为继肿瘤、心血管疾病和中风后导致人类死亡的第四大病因[6]。根据临床发生特点，AD可分为常见散发性AD(SAD)和少数有家族遗传史的家族性AD(FAD)。近几年来，尽管在探索AD的发病机制和临床诊治方面取得了很大的进展，但迄今为止，人类尚不能有效预防AD的发生，临床也无有效的治疗方法。

AD的发病过程中，胆碱能神经缺陷与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激活后导致的兴奋性毒性引发神经递质的病理性障碍[7]。胆碱能神经递质是人体脑部组织中的重要物质，对认知与记忆等神经功能有重要影响。NMDA受体则是中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质受体，能够控制突触钙离子通道以及突触传递过程，对患者记忆、学习以及突触可塑性有重要作用。而Aβ沉积过程异常以及水平提高的异常，是AD病理改变中的重要组成部分[8]。Aβ与神经胶质细胞受体有效结合，增强脑组织中星形胶质细胞与小胶质细胞的激活功能，而小胶质细胞活化后刺激阿尔茨海默病患者炎症因子的产生，包括白细胞介素(IL)-1、IL-6等，造成神经元损伤与神经系统的变性。有研究证实，AD患者脑组织中的氧自由基明显增加，从而产生氧化应激反应，对细胞膜与细胞器造成损伤，诱导神经元的凋亡；而同时体内钙含量的升高可能使钙蛋白酶激活，同时破坏细胞的超微结构，导致Tau蛋白的磷酸化加速，再次对细胞组织造成损伤，引发AD的发生与发展[9]。

脑组织中的能量供给基本都依靠血液系统中的氧分与葡萄糖，而在脑组织功能受损后脑细胞的供氧水平降低，而血液中氧含量减少，脑细胞的能量逐渐减少甚至衰竭，引发神经元的凋亡。而EPO基因中含有对氧含量降低敏感的启动因子，是首先被证实的低氧诱导因子的靶基因。EPO对脑血管的内皮细胞存在着剂量依赖性的促有丝分裂活性，能够刺激内皮细胞的增殖以及迁移，从而形成新的血管。有研究发现EPO可促进脑组织中缺血区域的血管生成，并在脑部衰退位置形成侧支循环，增加脑组织中的血液流量，改善脑组织的供氧与供能情况[10-11]。所以在大脑功能性障碍的发生与发展过程中，血管内皮细胞、神经元与胶质组织中的EPO与EPOR水平均明显升高，而在新血管生成过程中，脑组织的血液功能以及氧合功能明显增强，避免神经元的过度损伤，从而对脑组织认知功能起到有效的保护功能。本研究结果显示，治疗4周后MMSE评分相比治疗前明显升高，ADL评分与ADSA-cog相比治疗前明显降低。证明EPO对阿尔茨海默病有明显的治疗效果，还能够有效改善患者认知神经功能。且EPO不良反应少，主要不良反应为与红细胞快速增加、血黏滞度增高有关的高血压、血凝增强等。

醒脑静注射液是在传统中药经典方剂安宫牛黄丸的基础上，以现代医学技术提炼成的新型中药制剂，水溶性较高。方剂的主要成分为麝香、冰片、栀子、郁金。方中麝香通痹开窍，促进大脑功能的康复；而冰片清热解毒，还有良好的止痛效果；栀子与郁金能够活血行气、化痰通窍[12]。多种药物联合作用能够醒脑开窍、行气活血，对中枢神经系统产生有效刺激，促进脑组织中的血液循环，避免脑组织在缺氧缺血状态下的细胞凋亡。同时醒脑静注射液在局灶性脑组织缺氧缺血中可以通过NMDA拮抗受体的表达上调，起到对细胞功能的有效保护作用[13]。醒脑静能够有效通过血脑屏障，可增强脑组织对各种损伤因子的耐受性，加速脑组织的修复过程，且在血脑屏障通透性提高的过程中，还能提高EPO在脑组织中的血药浓度，减少药物对其他重要器官的毒副作用[14]。本研究结果显示，醒脑静注射液联合EPO治疗阿尔茨海默病有效率高，且MMSE评分、ADL评分与ADSA-cog评分改善情况更为显著。充分证明了醒脑静注射液在阿尔茨海默病治疗中的明显辅助作用。

综上所述，EPO联合醒脑静注射液能够有效改善阿尔茨海默病患者的认知功能以及日常生活能力，提高近期临床疗效，具有较高的安全性。但远期疗效还需要进一步研究。

[1] 李霞,肖世富,李华芳，等. 轻度认知功能障碍、轻度阿尔茨海默病和正常对照老人的ADAS-Cog中文版评分比较[J]. 中国心理卫生杂志,2010,24(6):425-429；439

[2] 冯丽君,张楠,程焱，等. 阿尔茨海默病和血管性痴呆患者的认知功能和精神行为症状[J]. 中国心理卫生杂志,2011,25(5):334-338

[3] 于程程,张斌,陈虎，等. 干细胞移植治疗阿尔茨海默病的研究现状及展望[J]. 中国组织工程研究,2012,16(23):4301-4305

[4] 陈远寿,潘贵书,秦伟，等. 促红细胞生成素上调海马pCREB表达和改善脑缺血小鼠认知功能[J]. 中国病理生理杂志,2011,27(4):722-726

[5] 郝芳芳，刘振，李俐，等. 促红细胞生成素对大鼠蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的作用研究[J]. 现代中西医结合杂志,2012,21(16):1729-1730

[6] 王建华,冯荣芳,李志立，等. 阿尔茨海默病脑白质病变与认知功能的相关性[J]. 中国老年学杂志,2013,33(21):5253-5255[7] 廖宝霞,朱爱琴,郗爱旗，等. 藏药七十味珍珠丸对阿尔茨海默病患者认知功能及氧化应激的影响[J]. 中国老年学杂志,2009,29(19):2437-2439

[8] Maurice T,Mustafa MH,Desrumaux C，et al. Intranasal formulation of erythropoietin (EPO) showed potent protective activity against amyloid toxicity in the Aβ25-35 non-transgenic mouse model of Alzheimer’s disease[J]. J Psychopharmacol,2013,27(11):1044-1057

[9] 朱志杰,刘琼,陈平，等. 硒化聚甘露糖醛酸的合成及抗阿尔茨海默症细胞氧化与凋亡[J]. 高等学校化学学报,2013,34(1):115-122

[10] 程灶火,蔡德亮,张荣，等. 轻度认知损害和阿尔茨海默病患者脑电图改变与认知功能的关系[J]. 中华行为医学与脑科学杂志,2009,18(12):1089-1092

[11] Ma R,Hu J,Huang C，et al. JAK2/STAT5/Bcl-xL signalling is essential for erythropoietin-mediated protection against apoptosis induced in PC12 cells by the amyloid β-peptide Aβ25-35[J]. British J Pharmacol,2014,171(13):3234-3245

[12] 李中华,李巍峰. 醒脑静联合美金刚治疗阿尔茨海默病的临床疗效观察[J]. 中国民康医学,2014,26(2):40-42

[13] 李明秋,黄海华,张国胜，等. 醒脑静注射液治疗阿尔茨海默病的临床疗效观察[J]. 中国中西医结合急救杂志,2011,18(5):309-311

[14] 王引明,胡玲玲,孙钧铭，等. 醒脑静对脑出血患者S100B、神经肽Y和脑水肿的影响[J]. 实用医学杂志,2011,27(8):1473-1475

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.27.024

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1008-8849(2015)27-3025-03

2015-03-17