地塞米松对晚期肝癌患者生活质量及生存期影响的临床研究

徐 舒

(广东省广州市中西医结合医院,广东 广州 510800)

地塞米松对晚期肝癌患者生活质量及生存期影响的临床研究

徐 舒

(广东省广州市中西医结合医院,广东 广州 510800)

目的 评价地塞米松对晚期肝癌患者生活质量及生存时间的影响及其安全性。方法 将晚期肝癌患者38例分为A组18例和B组20例，均给予最佳支持治疗，A组加用地塞米松口服，观察2组生存质量改善情况、生存期疗效和毒副作用。结果 2组在第14天评估近期疗效，AFP及Child-Pugh积分改善方面差异无统计学意义，A组体力状况改善(67%VS40%)及进食增加率(44%VS10%)优于B组(P<0.05)。随访结束，A组中位生存时间明显优于B组(P<0.05)。A组未见包括消化道出血在内的毒副反应明显增多情况。结论 地塞米松可以改善部分晚期肝癌患者生存质量、延长生存时间，其安全性较好。

地塞米松；晚期肝癌；生活质量；生存期

肝癌是广东地区癌症死因中稳居第一的肿瘤疾病，具有早期发病隐匿、中期进展迅速、晚期治疗困难的特点。晚期肝癌目前缺乏有效的治疗手段，患者腹胀、腹痛、食欲减退、黄疸、乏力等症状明显，给患者躯体及心理上带来极大煎熬。临床上常经验性使用地塞米松以改善晚期肿瘤患者乏力症状，以减轻患者痛苦。本研究试将地塞米松用于晚期肝癌患者，观察其对患者生活质量及生存的影响。

1 临床资料

1.1一般资料 选择2010年1月—2013年10月我院收住的符合国家卫生部2012年颁布的《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[1]诊断标准的原发性肝癌患者，且同时符合以下条件：①初治患者，或者治疗后复发进展，距末次抗肿瘤治疗超过1个月；②就诊时巴塞罗那肝癌临床分期为C或D期，美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)评分2分以上(包含2分)，Child-Pugh分级为B级或C级，患者无法或不愿意接受姑息微创治疗、化疗、靶向治疗、生物治疗或放疗，仅接受最佳支持治疗及中医药治疗；③无消化道出血、糖尿病等绝对禁忌使用地塞米松的合并病，凝血功能可有轻度异常，但无明显出血倾向，腹部B超提示门静脉主干内径≤1.5cm；④有明显食欲减退、乏力症状；⑤AFP>200ng/mL；⑥预计生存期不超过6个月。共38例患者纳入本研究。38例患者根据意向性分组分为A组18例和B组20例。2组患者年龄、性别组成、乙肝表面抗原、肿瘤分期、瘤体情况、ECOG评分、HBVDNA滴度水平等比较，组间特征无偏倚，具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法B组患者给予保肝护肝、生物反应调节剂及支持对症治疗，并结合中医辨证在鸦胆子注射液、复方苦参注射液、华蟾素注射液、斑蝥素钠维生素B6注射液、康艾注射液中选择一种中成药进行治疗(根据中医证型的变化可在上述药物中更换中成药物)。A组在上述治疗基础上加用地塞米松4mg口服，2次/d，同时加用护胃药物，14d为1个疗程，如患者耐受，可继续服用；如用药期间出现消化道出血、肝性脑病恶化、肝肾综合征等病情变化，则停止服药。

表1 2组一般资料比较

1.3 观察项目

1.3.1 治疗14d后评估近期疗效 ①AFP水平变化：检测外周血AFP水平并与治疗前比较，显效：AFP治疗后降至正常；有效：AFP治疗后下降超过25%，但未降至正常；稳定：AFP治疗后下降≤25%或上升≤25%；进展：AFP治疗后上升超过25%。AFP受益率(%)=(显效+有效+稳定)/总病例数×100%。②体力状况受益率：根据ECOG评分，治疗前后评分减少1分及以上为提高；增加1分及以上为降低；无增减者为稳定。体力状况受益率(%)=(提高+稳定)/总病例数×100%。③Child-Pugh积分受益率：根据实验室检查结果及临床症状重新评估Child-Pugh积分，积分减少2分及以上者为改善，增加2分及以上者为恶化，增减≤1为稳定，Child-Pugh积分受益率(%)=(改善+稳定)/总病例数×100%。④进食增加率：进食量在原有基础上增加≥300g/d为改善，减少≥150g/d为减低，介于两者之间为稳定，进食增加率(%)=改善/总病例数×100%。

1.3.2 随访2组的总生存时间(overallsurvival,OS)。OS定义为从患者纳入本研究直到任何原因导致死亡的时间。对于截止分析时尚未死亡，及研究中失访，将OS日期分别计算到最后一次随访时间。比较2组中位生存时间

1.3.3 毒副反应观察 主要观察消化道出血、水钠潴留、电解质紊乱及感染发生率等情况。

1.4 统计学方法 所有分析用SPSS17.0统计软件操作。生存分析采用Kaplan-Meier法，两组之间的生存比较采用Log-rank检验，单变量分析采用卡方检验和秩和检验。采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组近期疗效比较 治疗14d时A组有3例患者因病情恶化中途停用地塞米松，B组也有2例病情恶化，均仍纳入2组进行统计，A、B组AFP受益率、Child-Pugh积分受益率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，体力状况及进食变化受益率A组均优于B组(P均<0.05)。见表2及表3。

表2 2组治疗前后AFP比较 例

注：①与B组比较，2=3.142,P>0.05。

2.2 生存分析 至2013年10月，中位随访4.06个月(0.6～15.6个月)，无失访病例；A组中位生存时间为3.4个月，95%CI为(3.19，3.61个月)；B组中位生存时间为2.4个月，95%CI(1.42，3.38)，2组比较差异有统计学意义(2=4.24，P<0.05)。2组OS曲线见图1。

表3 2组ECOG评分、Child-Pugh积分、进食增加情况比较

图1 2组生存曲线

2.3 毒副反应发生情况 在起始治疗14d过程中A组有2例患者因出现消化道出血、1例因肝衰竭而停药，其余患者完成2周治疗后仍间断按原剂量服用地塞米松直至无法耐受或无症状改善而停药。至随访结束，A、B组分别有11例与10例发生临床可观察到的消化道出血，其发生率分别为61%(11/18)与50%(10/20)，2组消化道出血发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。在病程观察的前2周内，A组未发现有新发腹水或原有腹水明显加重的情况，2组均未发现自发性腹膜炎等感染发生；此时间段内，A组有2例(即2例消化道出血患者)、B组有1例出现肝肾综合征，合并明显电解质紊乱；此外，前2周内2组各有1例出现肝衰竭。

3 讨 论

乏力、食欲不振是晚期肿瘤患者最常见的症状之一，对于这些患者主要是给予支持治疗，还有孕激素等药物，但往往疗效不佳。晚期肝癌患者更容易出现上述症状，恶病质的发生率也较高，文献报道可达87.7%[2]。肝癌发病人群以中年居多，对于生活质量有较高的期待，希望能有尊严的走完人生最后历程。临床应有效、简便改善晚期肝癌患者生存质量。国内外早有使用小剂量地塞米松用以改善晚期肿瘤患者乏力症状的实践，尤其近年来相关临床研究给予了进一步肯定[3]；但专用于晚期肝癌的临床研究还未见报道。

本研究结果表明，对晚期肝癌患者进行小剂量地塞米松干预，可以起到改善生活质量的目的，主要表现在患者进食量的增加及ECOG评分的改善，这与地塞米松在其他晚期肿瘤观察到的疗效相一致。在客观指标的改善上(主要是实验室指标)，如AFP下降、稳定患者的比率及Child-Pugh积分改善，2组未见显著性差异；但中位生存时间治疗组明显优于对照组(P=0.04)，延长了1个月(3.4个月VS2.4个月)，这对于单纯内科姑息治疗的晚期肝癌患者来说已属不易。是因为患者生活质量的改善，从而生理、心理上提高了抵御疾病的能力，还是地塞米松可以暂时抑制肿瘤进展有待进一步研究。

进一步分析客观指标，Child-Pugh积分是对肝功能的综合评估，涉及多项实验室指标及临床症状，但反映抑瘤疗效的敏感性较差，本研究未见2组有显著性差异。然而AFP变化值得关注，众所周知，AFP是由肝癌细胞产生，其动态变化在一定程度上可以反映肿瘤的大小和肝癌病情的变化，临床常用来评价药物治疗的效果。本研究中治疗组与对照组分别有78%和50%患者AFP获益(AFP下降或稳定)，不可否认其中某些中成药起到了抑制肿瘤的作用(绝大多数患者因中医证型的变化先后接受了2种以上中成药的治疗)，但地塞米松是否也有这方面的作用呢？因为2组间AFP获益比较虽然差异无统计学意义，但治疗组仍显示出较好的改善趋势。疑惑之际，恰有研究证实，肝癌细胞丧失了正常肝细胞具有的糖异生活动，采用地塞米松可将癌细胞的代谢从糖酵解切换回糖异生，有效地治疗肝癌[4]。因此地塞米松带来的生存获益也许还是抑制肝癌本身所起的作用。

晚期肝癌患者易并发消化道出血，文献报道接近50%晚期肝癌患者死于消化道出血[5]，这也是临床不敢轻易使用地塞米松的主要顾虑。由于晚期肝癌患者普遍接受电子胃镜检查可行性较差，本研究主要依据腹部B超对门静脉扩张的检查结果，对病例进行了筛选，排除了那些有消化道出血高危风险的患者，并加强抑酸护胃，在持续用药的起始2周内，治疗组出现2例消化道出血，发生率约11%，不确定是否与地塞米松用药相关，但仍属可接受的风险范围；在此后的不规律服用地塞米松病程中，未见治疗组消化道出血发生率明显高于对照组，因此作为地塞米松主要毒副反应的消化道出血并未明显增加。此外，在整个治疗、随访过程中，未确认有与地塞米松用药直接相关的腹水加重、电解质紊乱、感染、肝功能急剧恶化等情况出现。

地塞米松作为临床常用药物，服用简便、价格低廉，本研究证实，通过对患者的严格筛选，可以用于部分晚期肝癌患者以改善生活质量、延长生存时间；可能会轻度增加消化道出血风险，仍属可接受范围。基于本研究与最近的基础研究结果，有必要进行多中心、大规模临床试验，获取高级别循证医学证据。

[1] 中华人民共和国卫生部. 原发性肝癌诊疗规范(2011年版)[J]. 临床肿瘤学杂志，2011，16(10):928-946

[2] 柯传庆，刘红梅，吕艳红,等. 106例晚期肝癌死亡原因分析[J]. 肿瘤基础与临床，2011,24(6):524-525

[3]YennurajalingamS,Frisbee-HumeS,PalmerJL,etal.Reductionofcancer-relatedfatiguewithdexamethasone:adouble-blind,randomized,placebo-controlledtrialinpatientswithadvancedcancer[J].JClinOncol，2013，31(25):3076-3082

[4]MaR,ZhangW,TangK,etal.Switchofglycolysistogluconeogenesisbydexamethasonefortreatmentofhepatocarcinoma[J].NatCommun，2013，4:2508

[5] 董金玲,丁惠国,赵龙,等. 北京地区396例肝癌死亡原因分析[J]. 首都医科大学学报，2007,28(4):532-535

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.24.019

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1008-8849(2015)24-2673-03

2014-07-01