肝硬化失代偿期患者死亡原因与抗病毒治疗的关系

窦爱华，李 冰，徐 斌

(首都医科大学附属北京佑安医院，北京 100069)

肝硬化失代偿期患者死亡原因与抗病毒治疗的关系

窦爱华，李 冰，徐 斌

(首都医科大学附属北京佑安医院，北京 100069)

目的 探讨核苷类似物对失代偿期乙型肝硬化患者生存时间和死亡原因的影响。方法 回顾性分析住院期间死亡的100例乙型肝炎肝硬化失代偿期患者临床资料，其中接受核苷类似物抗病毒患者41例(拉米夫定14例，阿德福韦8例，恩替卡韦17例，拉米夫定联合阿德福韦2例)作为抗病毒组，未接受过抗病毒治疗59例作为未抗病毒组。结果 2组上消化道出血、肝肾综合征、感染中毒性休克、肝性脑病发生率比较差异无统计学意义(P>0.05);未抗病毒组的急性及亚急性肝功能衰竭发生率显著高于抗病毒组(P<0.05)；抗病毒组肝硬化生存时间为6～192(45.7±37.5)个月，未抗病毒组为2～180(19.42±21.12)个月，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 核苷类似物抗病毒能够延长乙肝肝硬化失代偿期患者的生存时间，减少急性或亚急性肝功能衰竭的发生。

乙型肝炎；肝硬化；核苷类似物

乙型肝炎肝硬化患者预后较差，代偿期肝硬化患者5年生存率为80%～86%，而失代偿期肝硬化仅为14%～35%[1-4]。抗病毒治疗是乙型肝硬化患者最为重要和有效的治疗手段，可以获得生化学缓解和组织学改善，部分患者甚至可以获得肝硬化逆转[5]，但抗病毒治疗后对于肝硬化患者死亡原因是否有影响目前报道仍较少。本文回顾性分析了2011年1月—2012年12月首都医科大学附属北京佑安医院乙肝肝硬化死亡患者临床资料，分析抗病毒治疗与肝硬化死亡原因的关系，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择上述时期在本院住院期间死亡的乙型肝炎肝硬化失代偿期患者100例，失代偿期肝硬化根据2010年中华医学会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的标准[6]，排除肝癌患者。其中接受核苷类似物抗病毒患者41例(拉米夫定14例，阿德福韦8例，恩替卡韦17例，拉米夫定联合阿德福韦2例)为抗病毒组，男32例，女9例；年龄(58.3±12.4)岁。未接受过抗病毒治疗59例为未抗病毒组，男47例，女12例，年龄(55.9±12.6)岁。2组患者性别、年龄比较差异无统计学意义(P均>0.05),具有可比性

1.2 治疗方法 未抗病毒治疗患者仅给予一般保肝及对症支持治疗，抗病毒治疗患者在一般治疗的基础上加用核苷类似物，在治疗期间出现耐药时，根据《慢性乙型肝炎防治指南》推荐原则，加用其他核苷类似物治疗。

1.3 检测方法 肝脏生化测定采用全自动生化分析仪(AU5400，奥林巴斯公司，日本)测定。凝血酶原时间(PT)测定采用比浊法(AcLTop,库尔特公司，美国)，HBVDNA定量采用荧光定量PCR法检测，检测下限为5×102copies/mL。

1.4 观察项目 观察2组耐药情况、患者死亡情况、肝功能衰竭发生情况及肝硬化生存时间。肝硬化生存时间指从确诊失代偿期肝硬化开始到患者死亡。急性及亚急性肝功能衰竭诊断标准根据《慢性乙型肝炎防治指南》推荐原则。

1.5 统计学方法 采用SPSS16.0软件进行统计学处理，率的比较采用卡方检验。2组及多组间的比较用t检验或方差分析。P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1耐药情况 抗病毒组的抗病毒方案均为初始治疗，在随访期间，仅有服用拉米夫定的14例患者中2例出现病毒耐药，这些患者出现HBVDNA反弹后加福阿德福韦抗病毒治疗有效；其余抗病毒方案均未出现耐药。

2.2Child-Pugh分级 患者死亡前最后一次住院Child-Pugh分级，抗病毒组B级13例(32%)，C级28例(68%)；未抗病毒组B级12例(20%)，C级47例(80%)。2组Child-Pugh分级比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组患者死亡原因比较 抗病毒组死于上消化出血患者较多，而未抗病毒组死于肝肾综合征和感染患者较多。2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者死亡原因比较 例

2.4 急性或亚急性肝功能衰竭比较 抗病毒组发生肝衰竭9例(22%)，未抗病毒组发生肝衰竭26例(44%)，2组急性或亚急性肝功能衰竭发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5 肝硬化生存时间比较 抗病毒组肝硬化生存时间为6～192(45.7±37.5)个月，未抗病毒组生存时间为2～180(19.42±21.12)个月，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

乙型肝炎肝硬化是我国肝硬化的主要原因，病死率高，目前最有效的治疗是通过抗病毒抑制病毒复制，改善肝功能。有多项研究显示，抗病毒治疗对代偿期肝硬化患者安全，耐受性良好，可以减少肝硬化失代偿期的发生，近年来有研究发现，长期服用恩替卡韦可以逆转肝纤维化或肝硬化[7-9]，但对于失代偿期肝硬化患者，给予抗病毒治疗的是否与最终死亡因素有关，仍缺乏报道。

目前全世界约有3.5亿人感染慢性乙型肝炎病毒，在亚洲国家，慢性乙型肝炎是肝硬化的主要病因，发生肝硬化后患者5年生存率为55%～84%[10]。肝硬化患者的病死率可能与患者的病毒载量相关，HBV持续复制和肝脏炎症坏死是肝炎肝硬化病情发展的主要决定因素[11]，核苷类似物是在人体内磷酸化成为有活性的核苷类似物，与核苷酸竞争性掺入病毒的DNA链，终止HBVDNA链的延长和合成，并抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性，从而抑制病毒复制，2009年欧洲肝病学会(EASL)发布的慢性乙型肝炎临床实践指南[12]建议肝硬化患者长期服用核苷类似物(NUCs)，而无论其HBsAg状态或治疗过程中是否发生HBeAg血清转换。肝硬化失代偿期患者，抗病毒治疗的目的是抑制或阻止HBV肝硬化病情进展，延缓肝硬化失代偿期患者病情进一步恶化，降低肝癌的发生率，延长患者生存时间，改善生活质量。Yao等[13]报道23例严重失代偿期肝硬化患者，Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分>10分，给予拉米夫定抗病毒治疗后，60%的患者出现CTP评分下降，Fontana等[14]报道在162例等待肝移植的患者中拉米夫定治疗可推迟需要肝移植的时间。本组患者在入组观察时，在性别、年龄等方面均无显著性差异，2组生存时间比较有统计学意义，因此表明在乙型肝硬化失代偿期患者，抗病毒治疗仍能明显提高患者生存率，抗病毒治疗仍是肝硬化失代偿期患者最有效的治疗方法。2组死亡前Child-pugh分级比较差异无统计学意义，因此考虑抗病毒药物可延长患者生存时间，与患者肝硬化基础情况比较，肝功能有所好转，但可能不能避免患者肝功能最终出现失代偿，因此考虑及早抗病毒治疗仍是最好的选择。

对于失代偿期肝硬化患者抗病毒药物的选择，拉米夫定可以改善失代偿期肝硬化患者的肝功能，改善CTP评分，延长患者肝移植等待时间等，但拉米夫定耐药率较高，如不及时加用阿德福韦等挽救治疗措施，对部分患者可引发致命性结果，基线肝功能越差的患者，拉米夫定耐药后肝功能恶化的可能性越大[15]。阿德福韦抗病毒起效较慢，抗病毒治疗后48周和96周，分别有56%和65%的患者HBVDNA测不出，肾毒性发生率约3%。恩替卡韦可持续抑制肝硬化失代偿期患者的病毒复制，改善肝脏生化指标，但数据仍较少。本研究发现拉米夫定组存在耐药病例，而其他抗病毒治疗患者未见病毒耐药，不同抗病毒方案患者生存时间无明显差异，其可能原因为病例数较少，应该增加病例数进一步观察。

本研究中抗病毒组及未抗病毒组在死亡原因的统计学分析上无明显差异，但抗病毒组消化道出血死亡患者相对较多(16/41)，而未抗病毒组患者感染和肝肾综合征的患者发生较多(43/59)，抗病毒组肝功能衰竭发生率显著低于未抗病毒组，因此考虑抗病毒治疗可减少肝硬化失代偿患者肝功能衰竭的发生，可能由于肝功能衰竭相对较好，减少了因感染和肝肾功能衰竭死亡的患者，而使消化道出血死亡患者相对增多。抗病毒组生存时间较未抗病毒组延长1倍，因此考虑肝硬化抗病毒治疗受益明显，可明显延长肝硬化失代偿患者生存时间，可减少肝硬化失代偿期患者急性或亚急性肝功能衰竭发生，可能对减少感染和肝肾综合征的发生有利。近年发现长期服用恩替卡韦可以逆转肝纤维化及肝硬化。Chang等[16]对慢性乙肝患者进行了至少3年的恩替卡韦治疗，每隔1年活检1次，并由不知治疗方案和标本采集顺序的病理学家评价活检标本，结果发现经过48周的恩替卡韦治疗后，约1/3的患者纤维化评分至少下降1分，治疗3～7年后，比例达到88%；表明经抗病毒治疗后，肝硬化程度可以逆转，但可能需要的时间较长，结合本次试验，抗病毒患者的平均生存时间为45个月，肝纤维化的好转间集中在3～7年，失代偿期肝硬化患者生存时间有限，可能是取得疗效有限的原因，但仍优于未抗病毒组患者，因此仍建议尽早抗病毒治疗，可能受益更多。

综上所述，对于乙肝肝硬化失代偿期患者，给予核苷类似物抗病毒治疗能够延长患者的生存时间，减少急性或亚急性肝功能衰竭的发生。

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徐斌，E-mail:xubin1016@126.com

北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划(学科骨干，2013-3-072)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.24.013

R0657.31

B

1008-8849(2015)24-2659-03

2014-05-30