普罗布考治疗非增生性糖尿病视网膜病变的效果评价

蒋苏平

[摘要] 目的 评价普罗布考治疗非增生性糖尿病视网膜病变的临床效果。 方法 选取2012年1月～2013年8月非增生性糖尿病视网膜门诊患者68例，按照随机数字表法将患者分为对照组及观察组，对照组采用常规药物降糖治疗，观察组在对照组的基础上，采用普罗布考（0.375 g，2次/d）治疗，平均随访（11.58±0.17）个月。比较两组治疗前后的空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白，评价两组治疗后糖尿病视网膜病变的进展率及缓解率。 结果 两组治疗前后空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白比较差异均无统计学意义（P>0.05）。对照组治疗后糖尿病视网膜病变缓解率及进展率分别为4.4%及27.9%，观察组治疗后糖尿病视网膜病变缓解率及进展率分别为26.5%及7.4%，差异均有统计学意义（P<0.05）。 结论 普罗布考能提高糖尿病视网膜病变患者的治疗效果。

[关键词] 普罗布考；非增生性糖尿病视网膜病变；空腹血糖；餐后血糖；糖化血红蛋白；眼底

[中图分类号] R988.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）12（c）-0101-03

糖尿病视网膜病变是糖尿病患者常见的眼部并发症，病变严重的会致盲，从而降低患者的生活质量。近年来，糖尿病患病率呈逐年上升趋势，糖尿病视网膜病变发生率也逐渐上升。糖尿病视网膜病变临床分期可分为非增生性和增生性，根据病变程度非增生性分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。非增生性患者一旦进入增生性大多需要手术治疗，且治疗的远期效果不甚理想。研究发现，氧化应激和应激激活的信号通路参与糖尿病视网膜病变的发生、发展。糖尿病视网膜病变患者体内氧自由基增多，进一步活化聚腺苷二磷酸核糖转移酶（PARP）[1-2]，参与或促发多元醇、蛋白激酶C﹑糖基化终末产物和氨基己糖等4条异常代谢通路[3-4]。普罗布考于1969年投入临床最早作为调脂药，目前是FDA唯一认证的抗氧化药物。现采用普罗布考治疗非增生性糖尿病视网膜病变患者，观察其临床效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2012年1月～2013年8月的68例（136眼）非增生性糖尿病视网膜门诊患者，主要从患者的糖尿病病史、糖尿病病程、年龄、散瞳后检眼镜及眼底血管造影等方面作出明确诊断，并参照全国眼科学术会议（1984年）上制订的诊断标准。入选患者中男33例（66眼），女35例（70眼）；年龄40～65岁，平均（55.93±8.18）岁；病程1～8年，平均（4.3±2.9）年；经眼底确诊为非增生性糖尿病视网膜病变的2型糖尿病，无严重肝、肾疾病及心、脑血管疾病患者均被纳入。但是1型糖尿病患者，需视网膜激光光凝治疗的重度非增生性糖尿病视网膜病变患者，血压过高[收缩压≥180 mm Hg和（或）舒张压≥100 mm Hg]，严重肝、肾疾病及心、脑血管疾患，合并其他眼病的患者，哺乳期、妊娠期妇女或依从性差的糖尿病患者则均被排除。根据随机数字表法分为两组，各34例（68眼），常规药物降糖治疗为对照组，对照组治疗的基础上加普罗布考治疗为观察组。两组患者的年龄、性别及糖尿病视网膜病变分期比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组采用二甲双胍（0.5 g，2次/d）和阿卡波糖（50 mg，3次/d），根据血糖情况及内分泌科医生指导调整药量以控制血糖；观察组在对照组的基础上，采用普罗布考（0.375 g，2次/d），并且平均随访（11.58±0.17）个月。治疗前后观察入选患者的眼底变化情况，并采用全自动生化分析仪测定患者的空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白。

1.3 疗效评定

根据患者糖尿病视网膜病变分期变化进行疗效判断。缓解：糖尿病视网膜病变分期减轻；病情进展：糖尿病视网膜病变分期向前进展。缓解率=缓解眼数/总患眼数×100%，进展率=病情进展眼数/总患眼数×100%。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后糖化血红蛋白、空腹血糖及餐后血糖的比较

两组治疗前后糖化血红蛋白、空腹血糖及餐后血糖比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2 两组治疗后糖尿病视网膜病变缓解率及进展率的比较

两组治疗后糖尿病视网膜病变缓解率及进展率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）（表2）。

3 讨论

根据国际糖尿病研究所材料指出2型糖尿病在诊断时发现早期非增生性视网膜病变约25%，每年大约增加8%。美国报告发现每年发生糖尿病视网膜病变的新病例为6.5万。我国各医院报告糖尿病患者中发生糖尿病视网膜病变者20%～51.3%。糖尿病视网膜病变与患者血糖长期控制不良有很大关系，一旦发生严重背景型或增生性病变，往往需要行视网膜激光光凝和（或）玻璃体切割手术治疗，但患者视力预后也往往差强人意。早期防治糖尿病视网膜病变对糖尿病患者非常重要。

众所周知，血糖控制情况与糖尿病视网膜病变的进展和视力预后有很大关系，因此积极控制血糖是目前糖尿病视网膜病变早期防治的主要措施，但是有部分患者血糖得到控制而病情却仍然继续进展。本研究显示非增生性糖尿病视网膜病变患者采用普罗布考治疗后，非增生性糖尿病视网膜病变临床分期明显缓解，进展率明显下降，两组患者治疗前后的血糖水平没有明显变化，表明患者临床症状的改变与血糖控制无关。

在进行超氧化物水平检测研究中，发现糖尿病大鼠的视网膜组织以及孵化于高糖基质的视网膜细胞中明显增高[5]。Kowaltowski等[6]发现毛细血管细胞凋亡、线粒体内膜存在漏隙及细胞色素C释放存在于糖尿病动物视网膜中。糖尿病视网膜的毛细血管丢失先于视网膜组织病理学改变，细胞凋亡是其机制所在[7-8]。凋亡执行酶caspase-3在高糖环境中被激活，导致毛细血管细胞凋亡，抗氧化剂能抑制其活性，从而发挥抗凋亡效应[9-10]。抗氧化剂能阻止线粒体内ROS的产生，也就是阻断了蛋白激酶C、晚期糖基化终末产物和多元醇通路的异常。对这个复杂的网络中线粒体超氧化作用和PARP异常激活等两个中心环节进行恰当干预，可能是突破DR治疗瓶颈最有前景的方法之一[11]。研究表明，普罗布考是一种强氧化剂[12-15]，其较强的氧离子捕捉能力来源于分子结构的两个易被氧化的酚羟基。研究还发现糖尿病大鼠神经节细胞数量的减少与一氧化氮升高密切相关，抗氧化剂能改善神经节细胞数量的下降[16]。在机体氧化应激中，视网膜最易受损，普罗布考能增强机体的抗氧化应激能力，可能是早期糖尿病视网膜病变患者眼底病变得以改善的机制之一。

综上所述，普罗布考的不良反应较少，治疗过程安全，其机制可能与增强糖尿病视网膜病变患者的抗氧化应激状态有关，需进一步进行分子机制研究及临床应用推广。

[参考文献]

[1] Brownlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications[J].Nature，2001，414（6865）：813-820.

[2] Virag L，Szabó C.The therapeutic potential of poly（ADP-ribose）polymerase inhibitors[J].Pharmacol Rev，2002，54（3）：375-429.

[3] Obrosova IG，Pacher P，Szabo C，et al.Aldose reductase inhibition counteracts oxidative-nitrosative stress and poly（ADP-ribose）polymerase activation in tissue sites for diabetes complications[J].Diabetes，2005，54（1）：234-242.

[4] Yokoi M，Yamagishi S，Takeuchi M，et al.Elevations of AGE and vascular endothelial growth factor with decreased total antioxidant status in the vitreous fluid of diabetic patients with retinopathy[J].Br J Ophthalmol，2005，89（6）：673-675.

[5] Du Y，Miller CM，KemTS.Hyperglycemia increases mi-tochondrial superoxide in retina and retinal cells[J].Free RadicBiol Med，2003，35（11）：1491-1499.

[6] Kowaltowski AJ，Castilho RF，Vercesi AE.Mitochondrial permeabilitytransition and oxidative stress[J].FEBS Lett，2001， 495（1/2）：12-15.

[7] Kern TS，Tang J，Mizutani M，et al.Response of capillary cell death to aminoguanidine predicts the development of retinopathy：comparison of diabetes and galactosemia[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2000，41（12）：3972-3978.

[8] Podesta F，Romeo G，Liu WH，et al.Bax is increased in the retina of diabetic subjects and is associated with pericyte apoptosis in vivo and in vitro[J].Am J Pathol，2000，156（3）：1025-1032.

[9] Mohr S，Tang J，Kern TS，et al.Caspase activation in retinas of diabetic and galactosemic mice and diabetic patients[J].Diabetes，2002，51（4）：1172-1179.

[10] Romeo G，Liu WH，Asnaghi V，et al.Activation of nuclear factor-Kappa B induced by diabetes and high glucose regulates a proapoptotic program in retinal pericytes[J].Diabetes，2002，51（7）：2241-2248.

[11] 陈永东，许讯.氧化应激在糖尿病视网膜病变中的作用研究进展[J].中华眼底病杂志，2007，23（4）：298-300.

[12] O′Leary VJ，TillingL，FleetwoodG，et al.The resistance of low density lipoprotein to oxidation promoted by copper and its use as an index of antioxidant therapy[J].Atherosclerosis，1996，119（2）：169-179.

[13] Bamhart RL，Busch SJ，Jackson RL.Concentration-dependent antioxidant activity of probucol in low density lipoproteins in vitro：probucol degradation Precedes lipoprotein oxidation[J].J Lipid Res，1989，30（11）：1703-1710.

[14] Baumstark MW，Aristegui R，Zoller T，et al.Probucol，incorporated into LDL particles in vivo，inhibits generation of lipid peroxides more effectively than endogenous antioxidants alone[J].Clin Biochem，1992，25（5）：395-397.

[15] Masana L，Bargallo MT，Plana N，et al.Effeetiveness of pro-bucolinreducing plasma low-density lipoprotein cholesterol oxidation in hypercholesterolemia[J].Am J Cardiol，1991，68（9）：863-867.

[16] 刘庆淮，谢平，戈应滨，等.一氧化氮及其合成酶在糖尿病视网膜损伤中的作用[J].中华眼科杂志，2005，41（9）：837-841.

（收稿日期：2014-09-12 本文编辑：李亚聪）