3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的合成*

丁成荣，谢　展，张国富(浙江工业大学化学工程学院，浙江杭州　310014)

3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的合成*

丁成荣，谢展，张国富
(浙江工业大学化学工程学院，浙江杭州310014)

摘要:以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶为起始原料，经亲核取代、脱羧、加氢还原及酰胺水解等4步反应合成了3-氯-5-(三氟甲基) -2-乙胺基吡啶，纯度97．4%，总收率61．36%，其结构经1H NMR确证。

关键词:2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶;脱羧反应;合成

随着现代农业的发展，杀菌剂［1］得到了更加广泛的应用。酰胺类杀菌剂［2］和含氟酰胺杀菌剂［3］因具有独特的作用机制，加之杀菌谱广、高效低毒等特点，使其研发备受关注。

3-氯-5-(三氟甲基) -2-乙胺基吡啶(5)是制备酰胺类杀菌剂的一个重要中间体，研究其合成具有重要的现实意义。目前5的合成路线主要有两条: (1)以3-氯-5-(三氟甲基) -2-甲醛基吡啶为原料，经肟化、脱肟和氢化还原制备5［4－8］。该路线起始原料不易得到，不适合工业化生产。(2)以二苯甲酮为起始原料，经取代反应和脱羧反应制备5［9－10］。该路线所用溶剂价格较贵，且收率较低，操作流程复杂，生产成本较高，也不适宜工业化生产。

本文报道一种新的合成路线。以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(1)为起始原料，经亲核取代、脱羧、加氢还原和酰胺水解等4步反应合成5 (Scheme 1)，纯度97．4%，总收率61．36%，其结构经1H NMR确证。并对各中间体的反应条件进行了优化。

1　实验部分

1．1仪器与试剂

Bruker AVANCEⅢ500 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标) ; Agilent 1260型液相色谱仪。

1，淄博世邦化工有限公司;其余所用试剂均为分析纯或化学纯。

1．2合成

(1) 2-［3-氯-5-(三氟甲基) -2-吡啶基］氰基乙酸乙酯(2)的合成

在三口圆底烧瓶中依次加入1 21．60 g(0．1 mol)，碳酸钾16．56 g和DMF 100 mL，搅拌下缓慢升温至70℃，于1 h内缓慢滴加氰基乙酸乙酯16．90 g(0．15 mol)，滴毕，于70℃反应3 h。冷却至室温，加水200 mL，用稀盐酸调至pH 3～4，有固体析出，过滤，滤饼干燥得黄色固体2 27．26 g，含量98．7%(LC，下同)，收率93．3%;1H NMR (DMSO-d6)δ: 8．53(s，1H)，8．32(d，J = 2．0 Hz，1H)，6．32(s，1H)，4．27～4．21(m，2H)，1．27(t，J =7．1 Hz，3H)。

(2) 3-氯-5-(三氟甲基) -2-乙腈基吡啶(3)的合成

Scheme 1

在三口圆底烧瓶中依次加入2 43．80 g(0．15 mol)和DMF 100 mL，搅拌下用稀盐酸调至pH 2;缓慢升温至120℃反应2 h。冷却至室温，用30%NaOH溶液调至pH呈中性。分液，水相用甲基叔丁基醚(3×30 mL)萃取，合并有机相，用无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂得白色固体3 29．08 g，含量97．2%，收率86．8%;1H NMR δ: 8．95～8．65(m，1H)，8．15～7．92(m，1H)，4．31～3．97(m，2H)。

(3) 3-氯-5-(三氟甲基) -2-吡啶基乙基乙酰胺(4)的合成

向氢化高压釜中依次加入3 14．00 g (64 mmol)，乙酸120 mL，乙酸酐256．00 g(256 mmol) 及5%Pd/C 3．40 g，于3．0 MPa/30℃反应10 h。过滤，滤液减压旋蒸除溶得淡黄色固体4 17．02 g，含量87．5%，收率86．3%(直接用于下步反应)。

(4) 5的合成

在三口圆底烧瓶中依次加入4 17．80 g(45 mmol)，水100 mL及浓盐酸10．4 mL，搅拌下回流反应6 h。冷却至室温。分液，除去有机层，水层用二氯甲烷(3×50 mL)洗涤，合并水相，用30%氢氧化钠溶液调至pH 8～9，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并萃取液，减压蒸馏，除去二氯甲烷得红棕色液体5 11．27 g，含量97．4%，收率87．8%，总收率61．36%;1H NMR δ: 8．71(s，1H)，7．98～7．84(m，1H)，3．23～3．17(m，2H)，3．15(dd，J =9．6 Hz，3．8 Hz，2H)，1．52(s，2H)。

2　结果与讨论

2．1合成2的反应条件优化

(1)碱对2收率的影响

1 0．1 mol，r［n(氰乙酸乙酯)∶n(1)］=1．5，于70℃反应3 h，其余反应条件同1．2(1)，考察不同的碱对2收率的影响，结果见表1。从表1可见，NaOH和KOH由于碱性太强，导致1结构上的氯发生水解，生成大量副产物，致使2的收率大大降低。而NaHCO3，Et3N和吡啶由于碱性较弱，不能为亲核取代提供足够的碱性环境，反应收率较低。该反应最佳的碱为K2CO3。

表1　　　碱对2收率的影响*Table 1 　Effect of bases on the yield of 2

表2　　r对2收率的影响*Table 2 　Effect of r on the yield of 2

(2) r

以K2CO3为碱，其余反应条件同2．1(1)，考察r对2收率的影响，结果见表2。从表2可见，r =1．2时，收率较低;当r = 1．5时，收率达93．3%;继续增大r，收率并没有明显提升。最佳r =1．5。

综上所述，合成2的最佳反应条件为:以K2CO3为碱，1 0．1 mol，r = n(氰乙酸乙酯)∶n (1) =1．5，于70℃反应3 h，收率93．3%。

2．2合成3的反应条件优化

文献［11］报道，氰化产物3可通过“一锅法”反应得到。但在实验中我们发现，水解之后得到的3含大量副产物，且水解不完全。因此，本文对合成路线进行了调整，将“一锅法”改为分步法，并对反应条件进行优化。

(1) pH

2 0．15 mol，于120℃反应2 h，其余反应条件同1．2(2)，考察pH值对3收率的影响，结果见表3。由表3可知，该反应是在酸性条件下质子和酯羰基的氧结合以增加羰基碳的亲电性，更有利于水分子的进攻。当pH为4～5时，收率较低，因为酸性太弱无法为脱羧提供足够的酸性环境;随着pH减小，收率逐渐提高。该反应最佳pH为2。

表3　　pH值对3收率的影响*Table 3 　Effect of pH on the yield of 3

表4　　　反应温度对3收率的影响*Table 4 　Effect of reaction temperature on the yield of 3

(2)反应温度

pH为2，其余反应条件同2．2(1)，考察反应温度对3收率的影响，结果见表4。从表4可见，随着温度的增加，脱羧反应的收率也随之提高。当温度超过120℃以后，收率基本保持不变。该反应的最佳反应温度为120℃。

综上所述，合成3的最佳反应条件为: 2 0．15 mol，pH 2，于120℃反应2 h，收率86．8%。

2．3合成4的反应条件优化

(1) Pd/C用量y［y = n(3)∶n(Pd)］

3 64 mmol，于3．0 MPa/30℃反应10 h，其余反应条件同1．2(3)，考察y对4收率的影响，结果见表5。由表5可知，随着钯碳用量的增加，反应收率逐步提高。当y = 1∶0．025时，收率最高(86．3%)。从生产成本低的角度考虑，最佳y = 1∶0．025。

表5　　　考察Pd/C用量对4收率的影响*Table 5 　Effect of Pd/C amount on the yield of 4

表6　　　反应压力对4收率的影响*Table 6 　Effect of reaction pressure on the yield of 4

表7　　　反应温度对4收率的影响*Table 7 　Effect of reaction temperature on the yield of 4

(2)氢压

y =1∶0．025，其余反应条件同2．3(1)，考察氢气压力(简称氢压)对4收率的影响，结果见表6。由表6可知，当氢压在3．0 MPa以下时，反应吸氢速度缓慢，收率较低。随着氢压的增大，氢气在反应体系中的溶解度增加，增大了气液固三相有效碰撞的几率，收率也逐渐增加。当氢压升至3．0 MPa时收率最高;继续增大氢压，反应收率基本保持不变。综合考虑安全和易于操作的因素，选择最佳的氢压为3．0 MPa。

(3)反应温度

y =1∶0．025，氢压3．0 MPa，其余反应条件同2．3(1)，考察反应温度对4收率的影响，结果见表7。由表7可见，当温度为30℃时，收率达到最好(86．3%) ;当温度升至60℃时，发现有大量副产物生成，严重影响了产物的纯度，使收率大大减低。最佳的反应温度以30℃为宜。

综上所述，合成4的最佳反应条件为: 3 64 mmol，y = n(3)∶n(Pd) =1∶0．025，于3．0 MPa/ 30℃反应10 h，收率86．3%(71%［11］)。

2．4合成5的反应条件优化

(1)原料比x［n(HCl)∶n(4)］

4 45 mmol，于90℃反应6 h，其余反应条件同1．2(4)，考察x对5收率的影响，结果见表8。

表8　　x对5收率的影响*Table 8 　Effect of x on the yield of 5

表9　　　反应温度对5收率的影响*Table 9 　Effect of reaction temperature on the yield of 5

合成5的反应机理为:酰胺在酸性环境中水解，酸主要有两方面的作用:一是使羰基质子化，二是中和平衡体系中生成的胺，使其成为铵盐，这样可转移平衡向水解方向进行。由表8可知，x = 5时，收率最高(87．7%)。在此基础上继续增加HCl的量并没有显著提高反应的收率。从成本角度考虑，该反应的最佳x =5。

(2)反应温度

x =5，其余反应条件同2．4(1)，考察反应温度对5收率的影响，结果见表9。由表9可知，收率随着反应温度的升高而增加。这是因为酰胺的水解反应比其他羧酸衍生物的水解反应需要更高的温度，酰胺的水解要在强酸和接近回流温度条件下进行。该反应的最佳反应温度为90℃。

综上所述，合成5的最佳反应条件为: 4 45 mmol，x =5，于90℃反应6 h，收率87．8%。

3　结论

以低成本的2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶为起始原料，经4步反应合成了3-氯-5-(三氟甲基) -2-乙胺基吡啶，纯度97．4%，总收率61．36%。该路线中加氢还原反应得到的粗产品省去了结晶提纯步骤，直接用于下一步反应;通过工艺优化，使4的收率从文献［11］方法的71%提高至86．3%，且简化了操作，节约了成本。

该合成路线具有反应条件温和、操作简单、收率高和环境友好等优点，适合工业化生产。

参考文献

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［11］Coqueron，Pierre-Yves．Process for the preparation of a 2-ethylaminopyridine derivative［P］．EP1 674 455，2004．

·研究简报·

Synthesis of 3-Chloro-5-(trifluoromethyl)-2-ethylamino-pyridine

DING Cheng-rong，XIE Zhan，ZHANG Guo-fu
(College of Chemical Engineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China)

Abstract:3-Chloro-5-(trifluoromethyl) -2-ethylamino-pyridine in total yield of 61．36% with purity of 97．4% was synthesized by a four-step reaction of nucleophilic substitution reaction，decarboxylation，hydrogenation and hydrolysis，using 2，3-dichloro-5-trifluoromethyl-pyridine as the starting material．The structure was confirmed by1H NMR．

Keywords:2，3-dichloro-5-trifluoromethyl-pyridine; decarboxylation; synthesis

作者简介:丁成荣(1966－)，男，汉族，浙江东阳人，教授，主要从事有机合成的研究。E-mail: dingcr@ zjut．edu．cn．

*收稿日期:2014-08-11;

修订日期:2015-03-16

中图分类号:O626．32

文献标识码:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0633