异腈基乙酸酯及其衍生物参与的多组分反应研究进展*

曹　晗，李兆瑞(1．枣庄学院化学化工与材料科学学院，山东枣庄　277160; 2．山东省鲁南煤化工工程技术研究院，山东枣庄　277160; ．山东轩竹医药有限公司，山东济南　250000)

异腈基乙酸酯及其衍生物参与的多组分反应研究进展*

曹晗1，2，李兆瑞3
(1．枣庄学院化学化工与材料科学学院，山东枣庄277160; 2．山东省鲁南煤化工工程技术研究院，山东枣庄277160; 3．山东轩竹医药有限公司，山东济南250000)

摘要:对近年来异腈基乙酸酯及其衍生物参与的多组分反应进行了综述。重点介绍了Passerini反应和Ugi反应的最新研究进展。参考文献19篇。

关键词:多组分反应;异腈基乙酸酯; Passerini反应; Ugi反应;综述

Lieke在1859年通过烯丙基碘和氰化银反应得到了第一个异腈化合物——烯丙基异腈［1］;1961 年Ugi合成了第一个异腈基乙酸酯(Chart 1)［2］。目前异腈基乙酸酯已经成为常见的有机合成子。

Chart 1

异腈基乙酸酯的结构中至少包含三个反应活性中心:异腈基团，α-碳(潜在的亲核中心)和羧酸基团。正是这些活性中心的存在，决定了异腈基乙酸酯的化学多样性。异腈基乙酸酯及其衍生物在有机合成领域已经得到了广泛的应用。

本文对近年来异腈基乙酸酯及其衍生物参与的多组分反应进行综述。并重点介绍了Passerini反应和Ugi反应的最新研究进展。

1　异腈基乙酸酯及其衍生物的合成

目前合成异腈基乙酸酯及其衍生物的路线主要有三条［3］:1的甲酰胺基脱水;芳基异腈(2)的α-碳发生羧化;羧酸金属盐(3)与卤代烃酯化(Scheme 1)。

2　异腈基乙酸酯参与的多组分反应及应用

多组分反应是指以3个或3个以上的化合物组分作为起始原料，利用“一锅煮”法合成包含所有原料片断的目标产物的反应过程。多组分反应具有快速大量地合成具有结构多样性和复杂性的化合物以及建立相应的化合物库的优势。基于异腈参与的多组分反应作为合成氨基酸衍生物、多肽及构建杂环化合物库的有效方法，已经得到了广泛的关注。异腈基乙酸酯及其衍生物结构中的多活性中心使得该类化合物既可以完成经典的Passerini反应和Ugi反应，同时也为构建新型杂环化合物(如噁唑类、咪唑类等)提供合成策略。

2．1异腈基乙酸酯参与的Passerini反应简介

Passerini反应作为一个经典的多组分反应首次报道于1921年，Mario Passerini用一分子醛(酮)、一分子异腈和一分子羧酸(醇)经过一步反应生成双官能团化合物α-酰氧基酰胺或者α-烷氧基酰胺［4］。1962年，Ugi首次将异腈基乙酸酯用于Passerini反应，得到结构类似多肽的缩肽类化合物(4，Scheme 2)［5］。近几年通过异腈基乙酸酯参与的Passerini反应进而合成生物活性分子及大分子聚合物屡见报道。

2004年，Ganem研究小组［6］报道了利用Passerini反应及其后修饰合成肽分子的反应(Scheme 3)。乙酰腈、乙酸和异腈基乙酸甲酯在室温条件下，反应3 h得到缩肽化合物(5) ; 5经过催化氢化反应4 h后经过滤、碱化、柱层析得到肽分子(6，Scheme 3)。2011年，Michael A R Meier课题组介绍了一种通过Passerini反应制备单体，进而合成大分子聚合物的反应。异腈基乙酸酯和10-十一烯醛溶解在一定量溶剂THF中，然后向体系滴加10-十一碳烯酸，室温过夜反应得到单体(7) ; 7再经过ADMET聚合得到目标大分子聚合物(8，Scheme 4)［7］。2013年，李子臣课题组利用含有酮组分和酸组分的4-羰基-2-丁烯酸和异腈基乙酸叔丁酯作为反应单体，合成可降解的高分子聚合物材料P4HB(9，Scheme 5)。该反应在氮气氛围，30℃条件下经过Passerini多组分聚合反应一定时间后，可以得到较好收率［8］。

2．2异腈基乙酸酯参与的Ugi反应简介

Ugi反应最早发现于1959年，是用异腈、醛(酮)、胺和羧酸一步缩合生成α-酰胺基酰胺的反应［9］。U-MCR反应结构的多样性是由不同类型的酸组分和胺组分的变化引起的。此反应条件温和、操作简便、收率较高，因而被应用到一些多肽和其它小分子库的固相及液相组合合成中，它已成为组合化学中一个重要的反应。其反应通式如图式见Scheme 6。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 8

Scheme 9

2012年，R Ostaszewski研究组利用Ugi反应及后修饰，合成同时含有亲电片段和类肽结构的新型化合物(10，Scheme 7)［10］。该系列化合物经实验证明能够有效的抑制硫氧还蛋白系统的活性，而且具有良好的抗肿瘤活性。

2013年，刘在群课题组报道了通过Ugi反应将含有酚羟基结构的多个组分合成到一个双酰胺分子骨架(11，Scheme 8)［11］。该课题组通过对合成的20余种双酰胺化合物做抗氧化活性测试发现，携带不同基团的异腈化合物可以显著的影响双酰胺化合物骨架的抗氧化活性部位，同一分子内的不同酚羟基基团在异腈的影响下表现出不同的抗氧化活性。

2．3异腈基乙酸酯参与的其他反应

除Passerini反应和Ugi反应外，还有一些以异腈基乙酸酯为原料的多组分反应，用于构建新型的杂环化合物［12－14］。例如，以异腈基乙酸酯为底物，分别与菲啶或邻菲罗啉经过多组分反应合成新型杂环骨架12和13;利用异腈基乙酸酯和带有三键的胺基吡啶、芳醛三组分反应合成杂环化合物(14，Chart 2)。

Chart 2

3　异腈基乙酸酯参与的多组分反应的立体选择性

实现异腈基乙酸酯及其衍生物的不对称诱导反应是近年来研究的热点，但由于反应条件的不同(温度、溶剂、起始原料、反应机理)，实现反应的立体控制困难重重，这方面用于多组分反应的只有为数不多的成功范例［15］。手性异腈基乙酸酯及其衍生物由于受-NC和-CO2R两个强吸电子基团的影响，α-H表现出很强的酸性，在碱性条件下结构存在不稳定性，如果减弱α-H的酸性将有利于减弱反应的外消旋化趋势。

2009年，Danishefsky研究小组［15］对于异腈基乙酸酯及其衍生物的立体选择性做了深入的研究。发现两种异腈基乙酸酯(15和16)在三乙胺的存在下发生了外消旋化，而在N-甲基吗啉(NMM)，－30℃的条件下异腈基乙酸酯非常稳定而且并未发生外消旋化(Scheme 9)。

2009年，Nenajdenko研究小组报道了一篇异腈基乙酸酯衍生物选择性合成单一立体构象产物的反应。该课题组设计并合成了一种新型的异腈基乙酸酯衍生物，用OBO-ester替换羧酸酯基团降低了α-H的酸性，该反应在温和的条件下得到了单一构型的产物17(Scheme 10)［16］。

Scheme 10

利用手性胺源实现对异腈基乙酸酯参与的多组分反应的立体控制也早有报道。18～20(Chart 3)三种胺源在该领域的应用相继都有过报道。

Ugi教授用吡喃葡萄糖基胺源与异腈基乙酸酯制备二肽(21)，能够很好的控制反应的立体选择性(Scheme 11)［17］。

Chart 3

Scheme 11

4　结束语

异腈基乙酸酯及其衍生物由于其特殊的结构特点，在丰富合成手段和反应多样性领域占有重要地位。其特有的多反应活性中心，尤其是在合成多环或大环化合物方面构建了一系列具有鲜明特色的合成策略。基于异腈基乙酸酯参与的的多组分反应也是合成不同种类具有生物活性的化合物(例如多肽，氨基酸衍生物和氮杂环)的重要手段。

根据我们对多组分反应的了解［18－19］，本文主要总结了近几年基于异腈基乙酸酯的多组分反应的发展情况，异腈基乙酸酯已经被证明在构建生活性分子、大分子聚合物具有广阔的应用前景。未来，基于异腈基乙酸酯及其衍生物的研究将遍及有机、无机、高分子、医药化学等诸多领域。

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Research Progress on the Multi-component Reaction Based on Isocyanoacetate and Their Derivatives

CAO Han1，2，LI Zhao-rui3
(1．College of Chemistry，Chemical Engineering and Material Science，Zaozhuang University，Zaozhuang 277160，China; 2．Engineering and Technology Institute of Lunan Coal Chemical Engineering of Shandong，Zaozhuang 277160，China; 3．Shandong Xuanzhu Pharmaceutical Co．，Ltd，Jinan 250000，China)

Abstract:Progresses of multi-component reactions involved isocyanoacetate and their derivatives in recent years were reviewed．The application of Ugi reactions and passerini reactions were mainly discussed with 19 references．

Keywords:multi-component reactions; isocyanoacetate; Passerini reaction; Ugi reaction; review

作者简介:曹晗(1986－)，男，汉族，山东枣庄，硕士研究生，助教，主要从事有机合成的研究。E-mail: caohan198707@163．com

*收稿日期:2014-11-24;

修订日期:2015-04-16

中图分类号:O623．76; O621．3

文献标识码:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0672