新型芝麻酚并吡喃螺环氧化吲哚拼接衍生物的合成*

杨　超，杨　俊，郭丰敏，赵　致，俸婷婷，刘雄利，周　英(贵州大学药学院贵州省中药民族药创制工程中心，贵州贵阳　550025)

新型芝麻酚并吡喃螺环氧化吲哚拼接衍生物的合成*

杨超，杨俊，郭丰敏，赵致，俸婷婷，刘雄利，周英
(贵州大学药学院贵州省中药民族药创制工程中心，贵州贵阳550025)

摘要:以二氯甲烷为溶剂，1，4-二氮杂二环［2．2．2］辛烷为催化剂，取代靛红，芝麻酚和丙二腈经三组分Michael-环化反应合成了16个新型的芝麻酚并吡喃螺环氧化吲哚拼接衍生物——6-胺基-5'-取代基-1'-取代基-2'-氧-7'-取代基螺环［1，3］-二氧亚甲基-［4，5-并］-苯并吡喃-8，3'-吲哚基］-7-腈，产率85%～96%，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS表征。讨论了底物上的取代基对反应速度和产率的影响。

关键词:靛红;芝麻酚;丙二腈; Michael-环化反应;氧化吲哚;合成

州省中药现代化科技产业研究开发专项项目{黔科合ZY字［2013］3010} ;贵州民族药物中新颖活性组分的结构测定及NMR

谱仪的应用研发项目(2011YQ12003506) ;贵州省药食同源植物资源研究开发中心项目{［2014(4003)］黔科合字}

通信联系人:周英，教授，博士生导师，E-mail: yingzhou71@ yeah．net

Scheme 1

为了满足活性筛选和新药研究开发的需要，根据药物化学药效团的拼接原理，本文在前期［6－10］工作研究的基础上，以二氯甲烷为溶剂，1，4-二氮杂二环［2．2．2］辛烷(DABCO)为催化剂，取代靛红(1a～1p)，2和丙二腈(3)经三组分Michael-环化反应合成了16个新型的芝麻酚并吡喃螺环氧化吲哚拼接衍生物——6-胺基-5'-取代基-1'-取代基-2'-氧-7'-取代基螺环［1，3］-二氧亚甲基-［4，5-并］-苯并吡喃-8，3'-吲哚基］-7-腈(4a～4p，Scheme 1)，产率85%～96%，其结构经1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。讨论了底物上的取代基对反应速度和产率的影响。其相关药理活性正在测试中。

1实验部分

1．1仪器与试剂

Bruker-400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标) ; MicroTM Q-TOF型质谱仪。

所用试剂均为分析纯;无水溶剂均按标准程序进行脱水处理。

1．2 4a～4p的合成(以4a为例)

在反应试管中依次加入靛红(1a) 147 mg (1．0 mmol)，2 152 mg(1．0 mmol)，3 132 mg (2．0 mmol)，DABCO 11．2 mg (0．1 mmol，10 mmol%)及二氯甲烷10 mL，搅拌下于室温反应至终点(TLC检测)。反应液经硅胶层析柱［洗脱剂: V(乙酸乙酯)∶V(石油醚) = 1∶3］纯化得白色固体6-氨基-2'-螺环{［1，3］-二氧亚甲基［4，5-并］并吡喃-8，3'-吲哚基} -7-腈(4a)。

用类似的方法合成白色或灰色固体4b～4p。

4a:1H NMR δ: 5．99 (s，2H)，6．79 (s，1H)，6．93(s，1H)，6．95(d，J = 7．5 Hz，1H)，7．01(s，1H)，7．05(d，J = 8．4 Hz，1H)，7．19 (m，1H)，7．28 (s，1H)，10．57 (s，2H) ;13C NMR δ: 53．7，62．5，98．2，102．0，104．5，107．2，110．1，112．3，118．7，122．7，124．8，129．2，134．4，141．9，143．6，147．7，161．3，178．9; HR-ESI-MS m/z: Calcd for C18H11N3O4{［M + Na］+} 356．064 7，found 356．065 9。

评估量表是一种预测、评估、筛选压疮高危人群的工具，根据我院收治患者的实际需求，改良压疮风险评估量表具有实用、直观等特点，且该评估量表内容清晰、操作简单，可降低护理人员的工作强度，从而提高评估正确率[5]。本研究结果显示，对照组患者压疮危险因素评估正确率明显低于观察组，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组患者的压疮发生率明显高于观察组，差异有统计学意义（P＜0.05），证实改良压疮风险评估量表效果显著，有利于压疮规范化管理，达到患者安全管理目标。

4b:1H NMR δ: 3．19 (s，3H)，5．97 (s，2H)，6．77(s，1H)，6．93(s，1H)，6．95(d，J = 7．4 Hz，1H)，7．10(d，J = 8．5 Hz，1H)，7．22 (s，1H)，7．38 (s，1H)，10．58 (br s，2H) ;13C NMR δ: 26．5，53．5，61．3，98．1，102．0，104．5，107．2，109．2，112．1，118．5，123．3，124．5，129．3，133．7，141．9，143．6，147．8，161．4，177．8; HR-ESI-MS m/z: Calcd for C19H13N3O4{［M +Na］+}370．080 4，found 370．080 0。

4c:1H NMR δ: 4．86 (s，2H)，5．03 (s，1H)，5．98 (s，2H)，6．80 (s，1H)，6．98 (s，1H)，7．00(d，J =7．7 Hz，2H)，7．06(d，J =8．2 Hz，2H)，7．08(s，1H)，7．14(s，1H)，7．20(s，1H)，7．27(s，1H)，7．29(br s，2H) ;13C NMR δ: 43．2，53．4，98．3，102．1，104．5，107．2，109．7，110．6，112．1，118．7，123．5，124．7，127．2，129．2，132．5，133．7，136．1，138．4，142．3，143．6，144．5，147．9，157．2，161．5，177．4; HR-ESI-MS m/z: Calcd for C25H17N3O4{［M + Na］+} 446．111 7，found 446．112 0。

4d:H NMR δ: 2．51 (s，3H)，3．85 (s，2H)，5．93 (s，2H)，6．72 (s，1H)，6．90 (s，1H)，7．15(d，J =7．5 Hz，1H)，7．31(d，J =7．7 Hz，2H)，7．45 (s，1H)，9．48 (br s，2H) ;13C NMR δ: 44．8，50．2，53．3，98．2，102．1，104．9，109．3，111．1，114．6，118．7，122．7，125．9，128．5，134．4，136．8，137．6，138．4，144．7，148．0，161．4，178．1; HR-ESI-MS m/z: Calcd for C21H15N3O6Na{［M + Na］+} 428．085 9，found 428．086 4。

4e:1H NMR δ: 3．18 (s，3H)，6．07 (s，2H)，6．78(s，1H)，6．91(s，1H)，7．07(d，J = 7．5 Hz，1H)，7．09(d，J = 7．4 Hz，1H)，7．17 (m，1H)，7．23 (s，1H)，10．38 (br s，2H) ;13C NMR δ: 28．5，53．6，61．8，98．2，102．0，104．7，109．2，110．4，112．2，118．6，122．9，124．4，129．3，133．9，141．9，143．4，147．8，161．4，177．9; HR-ESI-MS m/z: Calcd for C19H13N3O4{［M +Na］+}370．080 4，found 370．082 7。

4f:1H NMR δ: 2．26(s，3H)，3．16(s，3H)，5．97(s，2H)，6．79(s，1H)，6．92(s，1H)，7．03 (d，J =7．5 Hz，1H)，7．09(d，J =7．9 Hz，1H)，7．13(m，1H)，7．21(br s，2H) ;13C NMR δ: 20．6，26．5，53．6，98．1，102．0，104．9，108．9，110．2，112．1，118．6，124．5，129．5，132．4，133．9，140．9，143．5，144．6，147．7，161．3，177．0; HR-ESI-MS m/z: Calcd for C20H15N3O4{［M + Na］+} 384．096 0，found 384．094 9。

4g:1H NMR δ: 3．39 (s，3H)，4．86 (s，2H)，5．03 (s，1H)，5．98 (s，2H)，6．80 (s，1H)，6．98(m，1H)，7．00(d，J =7．6 Hz，2H)，7．06(d，J = 8．0 Hz，2H)，7．14(s，1H)，7．20 (s，1H)，7．27 (s，1H)，7．29 (br s，2H) ;13C NMR δ: 43．2，59．8，98．3，102．1，104．6，107．5，109．2，110．8，112．5，118．1，123．4，124．6，127．3，129．2，132．5，133．7，136．0，138．1，142．3，143．6，144．6，147．5，157．8，159．4，161．3，178．9; HR-ESIMS m/z: Calcd for C26H19N3O4{［M + Na］+} 460．127 3，found 460．127 3。

4h:1H NMR δ: 4．02 (s，1H)，4．89 (s，1H)，5．98(s，2H)，6．78(s，1H)，7．00(d，J = 7．5 Hz，1H)，7．15(d，J = 7．4 Hz，1H)，7．27 (s，1H)，10．73(br s，2H) ;13C NMR δ: 53．2， 65．1，98．3，102．1，104．6，109．2，111．6，118．6，124．9，126．6，129．2，136．4，140．8，143．6，144．6，147．9，161．3，178．6; HR-ESI-MS m/z: Calcd for C18H10N3O4Cl{［M + Na］+} 390．025 8，found 390．026 8。

4i:1H NMR δ: 2．51(s，3H)，4．77(s，1H)，5．98(s，2H)，6．78(s，1H)，7．02(d，J = 7．4 Hz，1H)，7．17(d，J = 8．5 Hz，1H)，7．36(s，1H)，11．03(br s，2H) ;13C NMR δ: 41．5，53．5，98．2，102．1，104．7，107．5，112．1，114．3，118．5，123．6，124．0，129．2，136．1，139．7，141．9，143．5，147．9，161．3，178．8; HR-ESI-MS m/z: Calcd for C19H12N3O4Cl{［M + Na］+} 404．041 4，found 404．042 1。

4j:1H NMR δ: 4．89(s，1H)，5．98(s，2H)，6．81(s，1H)，6．98(s，1H)，7．00(d，J = 7．5 Hz，1H)，7．06(d，J = 7．9 Hz，1H)，7．28(s，1H)，9．39(br s，2H) ;13C NMR δ: 53．3，98．3，102．2，105．0，107．5，111．5，114．7，118．7，123．6，126．0，128．5，136．8，138．5，143．6，144．9，148．1，161．4，178．2; HR-ESI-MS m/z: Calcd for C18H10N3O4Cl{［M + Na］+} 390．025 8，found 390．026 1。

4k:1H NMR δ: 3．37 (s，3H)，4．89 (s，1H)，5．98(s，2H)，6．80(s，1H)，7．17(d，J = 7．4 Hz，1H)，7．20(d，J = 7．8 Hz，1H)，7．43 (s，1H)，9．30(br s，2H) ;13C NMR δ: 26．7，52．9，98．2，102．1，104．9，109．2，111．2，118．5，123．3，124．5，127．3，129．2，135．7，142．3，143．6，144．6，147．9，161．3，176．8; HR-ESI-MS m/z: Calcd for C19H12N3O4Cl{［M + Na］+} 404．041 4，found 404．041 0。

4l:1H NMR δ: 4．01(s，2H)，6．00(s，2H)，6．78(s，1H)，6．94(s，1H)，7．01(d，J = 7．4 Hz，2H)，7．10(d，J = 8．4 Hz，2H)，7．11(s，1H)，7．15(m，1H)，7．20(s，1H)，7．26(s，1H)，10．61(br s，2H) ;13C NMR δ: 51．2，53．3，59．8，98．3，102．1，104．6，107．4，109．2，111．6，112．6，115．8，118．6，123．3，124．5，129．4，132．6，136．0，138．1，143．6，144．6，147．9，157．8，159．4，161．3，178．9; HR-ESI-MS m/z: Calcd for C25H16N3O4Cl{［M +Na］+}480．072 7，found 480．071 7。

4m:1H NMR δ: 4．21 (s，1H)，6．00 (s，2H)，6．80(s，1H)，7．04(s，1H)，7．27(d，J = 7．0 Hz，1H)，7．30(d，J = 8．4 Hz，1H)，7．35 (s，1H)，11．02(br s，2H) ;13C NMR δ: 53．5，98．3，102．1，104．7，107．2，111．6，115．7，118．5，124．5，127．3，129．3，133．7，138．5，141．9，143．6，147．8，161．4，177．8; HR-ESI-MS m/z: Calcd for C18H10N3O4F{［M + Na］+} 374．055 3，found 374．055 4。

4n:1H NMR δ: 3．39 (s，3H)，4．89 (s，1H)，5．95 (s，2H)，6．90 (s，1H)，7．01 (s，1H)，7．13(d，J =7．6 Hz，1H)，7．15(d，J =8．0 Hz，1H)，7．36(br s，2H) ;13C NMR δ: 39．5，53．0，98．3，102．2，104．5，107．5，111．6，115．8，118．6，124．5，127．2，128．7，135．9，138．5，143．6，144．6，148．0，161．5，177．4; HR-ESI-MS m/z: Calcd for C19H12N3O4F{［M + Na］+} 388．071 0，found 388．071 9。

4o:1H NMR δ: 3．85 (s，2H)，6．00 (s，1H)，6．15(s，2H)，6．81(s，1H)，7．16(d，J = 7．4 Hz，2H)，7．26(s，1H)，7．37(d，J = 7．5 Hz，2H)，7．93(m，1H)，8．26(s，1H)，9．05(s，1H)，11．32(br s，2H) ;13C NMR δ: 49．8，52．7，59．8，98．3，102．2，104．8，107．4，110．6，114．6，115．5，118．4，120．4，124．5，126．5，129．4，135．3，136．0，138．1，143．4，144．7，148．3，157．8，159．4，161．4，179．3; HR-ESI-MS m/z: Calcd for C25H16N3O4F{［M +Na］+}464．102 3，found 464．104 0。

4p:1H NMR δ: 4．45 (s，1H)，5．98 (s，2H)，6．02(s，1H)，6．78(s，1H)，7．17(d，J = 7．4 Hz，1H)，7．30(d，J =7．6 Hz，1H)，7．35(s，1H)，9．84(br s，2H) ;13C NMR δ: 53．3，98．3，102．2，105．0，107．2，111．5，114．7，118．7，126．0，128．5，129．3，136．8，137．5，138．5，143．6，148．1，161．4，178．2; HR-ESI-MS m/z: Calcd for C18H10N4O6{［M +Na］+}401．049 8，found 401．049 1。

2　结果与讨论

2．1构效关系

1苯环上的取代基对反应速度和产率都有一定的影响(Scheme 1)。当苯环上为吸电子取代基时，其反应速率和产率较为供电子取代基时高。如以5-氯靛红(1h)做底物时，产物4h的产率(94%)比4a(92%)和以5-甲基-靛红(1e)的产物4e(90%)高，反应时间较短。这可能是因为靛红5-位的氯原子使苯环电子云密度降低，增强其亲电性，从而提高了反应速度和产率; 5-位的甲基使靛红苯环电子云密度升高，减弱其亲电性，从而降低了反应速度和产率。

参考文献

［1］Horton D A，Bourne G T，Smythe M L．The combinatorial synthesis of bicyclic privileged structures or privileged substructures［J］．Chem Rev，2003，103:893－930．

［2］Zheng S，Chan C，Furuuchi T，et al．Stereospecific formal total synthesis of ecteinascidin 743［J］．Angew Chem Int Ed，2006，45: 1754－1759．

［3］Chen J，Chen X，Willot M，et al．Asymmetric total syntheses of ecteinascidin 597 and ecteinascidin 583 ［J］．Angew Chem Int Ed，2006，45: 8028－8032．

［4］Paolis M D，Chiaroni A，Zhu J．Synthetic studies on ecteinascidin 743: Rapid access to the fully functionalized tetrahydroisoquinoline with a bridged 10-membered sulfur containing macrocycle［J］．Chem Commun，2003: 2896－2897．

［5］Hitotsuyanagi Y，Ichihara Y，Takeya K，et al．Synthesis of 4-oxa-2-azapodophyllotoxin，a novel analog of the antitumor lignan podophyllotoxin［J］．Tetrahedron Lett，1994，35: 9401－9402．

［6］Liu X L，Yuan W C．A simple and eco-friendly method for the aminomethylation of 3-substituted oxindoles via three-component Mannich reaction in aqueous media［J］．Tetrahedron Letters，2011，52: 903－906．

［7］Liu X L，Liao Y H，Wu Z J，et al．Organocatalytic enantioselective hydroxymethylation of oxindoles with paraformaldehyde as C1unit［J］．J Org Chem，2010，75: 4872－4875．

［8］Liu X L，Wu Z J，Du X L，et al．Amino-indanol-catalyzed asymmetric Michael additions of oxindoles to protected 2-amino-1-nitroethenes for the synthesis of 3，3'-disubstituted oxindoles bearing a，β-diamino functionality［J］．J Org Chem，2011，76: 4008－4017．

［9］Liu X L，Han W Y，Zhang X M，et al．Highly efficient and stereocontrolled construction of 3，3'-pyrrolidonyl spirooxindoles via organocatalytic domino Michael/cyclization reaction［J］．Org Lett，2013，12:1246－1249．

［10］朱铭，杨超，余章彪，等．芝麻酚与3-羟基氧化吲哚拼接衍生物的合成及其抗肿瘤活性［J］．合成化学，2014，22(4) : 444－447．

·快递论文·

Synthesis of Novel Spiro-Fused Pyranyl Benzo［d］［1，3］dioxol Oxindoles

YANG Chao，YANG Jun，GUO Feng-min，ZHAO Zhi，FENG Ting-ting，LIU Xiong-li，ZHOU Ying
(Guizhou Engineering Center for Innovative Traditional Chinese Medicine and Ethnic Medicine，College of Pharmacy，Guizhou University，Guiyang 550025，China)

Abstract:Sixteen novel spiro-fused pyranyl benzo［d］［1，3］dioxol oxindole derivatives，6-amino-1'-substituting group-2'-oxospiro{［1，3］dioxolo［4，5-g］chromene-8，3'-indoline} -7-carbonitrile，were synthesized in yield of 85%～96% by tandem Michael-cyclization reaction of sesamol，malononitrile and substituted isatins，using methylene chloride as the solvent，1，4-diazabicyclo［2．2．2］octane as the catalyst，at room temperature．The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and HRESI-MS．Relationship of reaction speed，yields and substituent groups in reactions were investigated．

Keywords:Isatin; sesamol; malononitrile; Michael-cyclization reaction; oxindole; synthesis

作者简介:杨超(1988－)，男，汉族，安徽亳州人，硕士研究生，主要从事天然活性物质的全合成及结构修饰研究。E-mail: 1024121527@ qq．com

基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(21302024) ;教育部“新世纪人才支持计划”项目［教技函(2011) 95号］;贵

*收稿日期:2014-09-23;

修订日期:2015-05-04

中图分类号:O626; O621．3

文献标识码:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0599