氧化应激和妊娠期糖尿病的研究进展

梁艳 邹雪梅

·综述·

氧化应激和妊娠期糖尿病的研究进展

梁艳 邹雪梅

妊娠期糖尿病(GDM)已成为严重危害孕产妇健康和围生期新生儿死亡的重要原因之一。越来越多的研究表明, 它的发生与孕妇脂质代谢障碍、遗传因素、孕妇及胎盘血管内皮损伤有密切关系,并不是单一因素决定的, 而是分子、组织、器官和系统改变与遗传因素、环境共同作用的结果。其中由于氧化应激引起的血管内皮病变, 进而导致胎盘低灌注状态, 胎盘和脐带供血、供氧不足, 是妊娠期糖尿病孕产妇发生胎儿窘迫, 甚至胎死宫内主要原因。本文从多角度、多方面讨论氧化应激与妊娠期糖尿病的研究进展。

妊娠期糖尿病； 氧化应激 ； 氧自由基； 胎盘 ； 抗氧化剂

1 氧化应激的定义及其作用

氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时, 抗氧化防御机制和自由基之间严重失衡, 导致组织广泛损伤。氧化应激的标志物主要为自由基, 主要指活性氧族(反应性氧族,即ROS), 包括超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢、一氧化氮等［1］。人体内有两类抵御自由基系统：一类是酶促防御系统, 另一类是非酶促防御系统, 它们对清除自由基、保护细胞及机体起重要作用。在生理状态下, 自由基产生和清除保持着相对平衡。而在某些病理情况下, 体内自由基大大增加, 同时, 由于机体抗氧化防御能力下降, 这就是氧化应激的发生机制。

2 糖尿病氧化应激的产生及其作用

在糖尿病的发生、发展过程中, 许多学者认为氧化应激产生的主要机制可能与以下有关, 高血糖状态下: ①NAD(P) H氧化酶；②线粒体呼吸传递链；③葡萄糖自身氧化；④蛋白质的非酶糖化；⑤抗氧化能力减弱。

3 妊娠期糖尿病氧化应激与血管病变的关系

另有研究者认为GDM发生机制与2型糖尿病类似, 胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞功能障碍是GDM发病的中心环节。免疫组化和细胞超微结构观察也证实, GDM患者胎盘中人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)表达增加, 绒毛水肿、血管损伤、纤维素养坏死增加, 产生绒毛血管细胞结构和基底膜紊乱、细胞器变性等病理性改变［2］。氧化应激导致组织广泛的氧化损伤,通过影响多种信号的转导,最终导致糖尿病患者功能异常,这些病理改变是糖尿病血管并发症发生的重要基础和生化机制。

4 氧化应激与妊娠期糖尿病的关系

正常妊娠过程中, 机体内低水平的ROS 在胚胎发育与植入、胎盘形成与功能、分娩等过程中有着重要作用。随着妊娠的进展, 为了维持正常妊娠, 机体的抗氧化水平也提高, 保持氧化/抗氧化作用相对平衡。Coughlan等［3］通过检测GDM和正常孕妇胎盘组织中氧化应激标记物, 证实了妊娠期糖尿病组孕妇的胎盘存在氧化过激状态, 同时也说明妊娠期糖尿病与2型糖尿病有着相似病理变化。Lund等［4］用NADH 氧化酶刺激糖尿病和正常家兔血管, 通过测量血管中超氧阴离子的含量, 结果发现糖尿病家兔颈总动脉中超氧阴离子的含量远远高于正常家兔。这些研究说明, 氧化应激参与了妊娠期糖尿病的发生、发展。

5 氧化应激和妊娠期糖尿病并发症的关系

GDM 的临床演变极其复杂, 糖尿病病情的严重程度及血糖控制水平直接影响糖尿病母婴结局。病情较重或血糖控制不良者, 对母婴结局危害极大, 各种不良结局发生率明显增加。 据统计, 妊娠期糖尿病胎儿宫内死亡率高达50%, 一般妊娠36周为高峰 。多数妊娠期糖尿病患者于产后恢复正常糖代谢, 但将来她们患糖尿病的机会增加。

Liang等［5］对小鼠进行高脂肪饮食诱导糖尿病模型, 发现小鼠胎盘组织血管发生病变, 说明氧化应激造成胎盘血管内皮损伤, 引发各种血管并发症。López-Tinoco 等［6］分析氧化应激标记物与妊娠结局关系, 结果表明氧化应激状态高低,直接决定妊娠期糖尿病结局好坏。

6 针对氧化应激的抗氧化治疗

基于氧化应激理论, 有学者提出应用抗氧化剂可以预防多种产科疾病并发症和改善妊娠结局的设想。应用抗氧化剂可以延缓胰岛细胞凋亡的进程［7］。许多抗氧化剂, 包括丹参片、维生素C 和维生素 E, 其抗氧化作用均得到肯定。

动物实验模型研究发现, 硫辛酸可降低胚胎神经管缺陷发生率, 避免胎盘脉管系统受到氧化损伤。因此, 硫辛酸可能对预防GDM及其并发症的发生有一定作用。富含过氧化物酶体增殖因子活化受体-γ(PPAR-γ) (过氧化物酶增殖体活化受体, 一种核转录因子)配基的饮食, 可防止高血糖诱导胚胎产生大量NO, 降低先天性畸形发生率［8］。

7 中药干预糖尿病氧化应激机制的研究进展

随着现代医学相关研究的不断深入, 临床上抗氧化药物逐渐成为治疗糖尿病及其慢性并发症的热点, 但均无法完全阻断氧化应激通路, 而中药抗氧化剂则逐渐被重视。灯盏花素已被证实能提高抗氧化酶活性, 减少脂质过氧化物含量,是单味中药中比较好的抗氧化剂。加味补肝汤是目前治疗糖尿病周围神经病变较为有效的中药复方。但是这些药物是否可以应用于妊娠期糖尿病患者及如何应用还有待于大量临床研究。

［1］ 王全伟,凡文博,王智昊,等.氧化应激与心血管疾病关系的研究进展.中国老年学杂志, 2014, 34(1):8.

［2］ Sak ME, Deveci E, Evsen MS, et al.Expression of β human chorionic gonadotropin in the placenta of gestational diabetic mothers: an immunohisto chemistry and ultrastructural study.Anal Quant Cytol Histol, 2013, 35(1):52-56.

［3］ Coughlan MT, Vervaart PP.Altered placental oxidative stress status in gestational diabetes mellitus.Placenta, 2004, 25(1):78-84.

［4］ Lund DD, Faraci FM, Miller Jr FJ, et al.Gene transfer of endothelial nitric oxide synthase improves relaxation of carotid arteries from diabetic rabbits.Circulatio, 2000(101):1027-1033.

［5］ Liang C, DeCourcy K, Prater MR.High-saturated-fat diet induces gestational diabetes and placental vasculopathy in C57BL/6 mice.Metabolism, 2010, 59(7):943-950.

［6］ López-Tinoco C, Roca M, García-Valero A, et al.xidative stress and antioxidant status in patients with late-onset gestationaldiabetes mellitus.Acta Diabetol,2013 ,50(2):201-208.

［7］ Boisvert M R, Koski KG, Skinner CD.Increased oxidative modifications of amniotic fluid albumin in pregnancies associated with gestational diabetes mellitus.Anal Chem,2010,82(3):1133-1137.

［8］ Higa R, White V, Martinez N, et al.Safilower and olive oil dietary treatments rescue aberrant embryonic arachidonic acid and nitric oxide metabolism and prevent diabetic embryopathyin rats.Mol Hum Reprod, 2010, 16(4):286-295.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.11.204

2014-10-28］

250000 山东省济南市历下区经十路山东中医药大学

邹雪梅