1例抗结核药4种固定剂量复合制剂致药物性肝损伤的思考

张娟 向群勇

·临床案例·

1例抗结核药4种固定剂量复合制剂致药物性肝损伤的思考

张娟 向群勇

目的 观察抗结核药4种固定剂量复合制剂(FDC)引起药物性肝损伤(DILI), 分析不良反应发生相关因素, 为更好地开展结核病控制工作提供参考。方法 对抗结核药4种FDC引起DILI 1例患者进行分析。结果 经护肝治疗1周后, 肝损伤加重, 谷丙转氨酶(ALT)＞10ULN, 谷草转氨酶(AST)＞2ULN, ALT/AST＞5, 因目前国内外没有统一的抗结核药所致DILI诊断标准, 排除其他致肝损伤因素, 依据综合肝损伤国际检查标准和药物性肝病检测指标、抗结核药所致DILI诊断与处理专家建议,诊断为肝细胞性重度药物肝损伤。结论 FDC抗结核治疗过程中应提高结防医生和患者对抗结核药不良反应的认识、严格规范诊疗、提高抗结核治疗治愈率。

抗结核药；固定剂量复合制剂；药物性肝损伤

在结核病抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应, 其中以抗结核药所致DILI最为多见, 危害性最大, 也是我国DILI的常见类型之一［1］。药物性肝损伤的发生常常使患者被迫中断甚至终止治疗, 导致治疗效果差、结核病复发和产生耐药, 给结核病的控制带来不利影响［2］。自2013年开始, 孝昌县全面推广4种FDC的使用, 以保证患者能早期、联用、适量、规律、全程服药。在治疗中发生1例抗结核药4种固定剂量复合制剂(FDC)引起药物性肝损伤, 现报告如下。

1 临床资料

患者, 男, 52岁, 汉族。因间歇性咳嗽、胸痛半月为主诉就诊, X线拍片为左肺继发型结核, 取3份痰进行痰涂片检查为3-, 诊断为Ⅲ/上3-初治, 检查肝肾功能正常, 于2014年4月23日按照方案2H3R3Z3E3/4H3R3开始服用抗结核药4种固定剂量复合制剂。5月22日患者到结防科门诊取药, 医生嘱其化验肝功能, 患者以经济困难、无不适为由拒绝检验。患者于2014年6月3日因呕吐、厌食乏力症状到结防科门诊检查肝功能：血清胆红素(TBIL) 42.5 μmol/L,直接胆红素(DBIL) 16.4 μmol/L, 间接胆红素(IBIL) 26.1 μmol/L,碱性磷酸酶(ALP) 167.4 U/L, ALT 4.6 U/L, AST 8.7U/L, ALT/ AST 0.53；乙肝表面抗体(HBsAb)(-), 余未见明显异常。停用抗结核药并嘱患者回当地镇卫生院进行护肝治疗1周后复查。2014年6月11日患者来结防门诊检查肝功能：TBIL 62.9 μmol/L, DBIL 28 μmol/L, IBIL 34.9 μmol/L, ALP 80.1 U/L, ALT 651.9 U/L, AST 99 U/L, ALT/AST 6.58；建议立即到孝昌县人民医院住院治疗。经护肝治疗2 d无好转, 于2014年6月13日转至华中科技大学同济医学院附属协和医院, 给予护肝、降酶、退黄等对症治疗。6月14日大生化检查：A/G 1.2。ALB 29.0 g/L, ALP 153 U/L, ALT 173 U/L, AST 45 U/L, GLB 23.4 g/L, TBIL 367.9 g/L, TP 52.4 g/L, DBIL 197.7 μmol/L.凝血四项：TT 19.6 s, FIB 11.98 g/L, INR 132, PT 16.1 s, APTT 41.6 s。诊断为药物性肝损害。6月26日好转后转入孝昌县人民医院继续给予护肝、降酶、退黄等对症治疗。7月9日检查肝功能：TBIL 56.43 μmol/L, DBIL 42.02 μmol/L, IBIL 14.41 μmol/L, ALP 81.90 U/L, ALT 9.6 U/L, AST 11.4 U/L；7月10日患者出院。7月30日检查肝功能, 患者再次接受抗结核药物治疗。

2 结果

经护肝治疗1周后, 肝损伤加重, ALT＞10ULN, AST＞2ULN, ALT/AST＞5, 因目前国内外没有统一的抗结核药所致DILI诊断标准, 参考有关文献, 排除其他致肝损伤因素, 依据综合肝损伤国际检查标准和药物性肝病检测指标、抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议, 综合判断, 诊断为肝细胞性重度药物肝损伤。

3 讨论

3.1 抗结核治疗中, 由于用药时间较长, 药物剂量较大, 以及药物特性等原因, 部分患者会发生抗结核药物引起的以肝损伤为主的不良反应。在我国抗结核药物性肝损伤发生率为8%～30%［3］。混合使用这几种药物对肝损伤会更大［4］。抗结核药物导致肝损伤的机制到现在还是无法很准确、清晰地加以解释［5］。

3.2 该患者肝损伤发生在抗结核药物治疗后2个月内。2个月内肝损伤的发生率为76.7%［6］。可能与强化期患者服药量较大, 超过患者机体代谢能力, 在体内蓄积有关。

3.3 该患者的肝损伤发现不及时, 诊疗过程中没有规律性进行肝功能监测；在肝损伤发现前继续使用抗结核药物, 加重了肝脏负担；肝损伤发生没有引起医生高度重视, 护肝治疗效果没有得到监测；导致患者肝损伤进一步加重。孝昌县属国家级贫困县, 在实际诊疗过程中, 大部分结核病患者经济状况较差。由于部分医护人员不能正确地把握降低医疗费用和合理检查的尺度, 放弃了必要的检测和监测［7］。提示结核病防治及管理人员应更多地了解与结核病治疗相关的肝病知识, 必须重视相关危险因素的病史询问, 重视相关危险因素的检查和监测［8］。

3.4 因抗结核药引起患者肝损伤, 使患者中断抗结核治疗近2个月, 导致患者抗结核治疗效果差, 甚至导致结核病复发和产生耐药, 严重影响结核病的控制。医生及患者均应高度重视, 治疗过程中互相配合, 积极沟通, 降低药物性肝损伤的发生率［9］。应重点加强结防医生的培训, 严格规范执行《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年行版)》；加强对结核病患者的健康教育, 使其能够配合医生的督导治疗；落实肺结核患者治疗管理制度, 充分发挥乡镇卫生院和村医的作用, 按要求进行随访, 掌握患者不良反应发生情况, 及时处理, 使结核病控制工作稳步推进。

［1］ 中华医学会结核病学分会, 《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会.抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议.中国防痨杂志, 2013, 35(10):732-736.

［2］ 安慧茹, 吴雪琼, 王仲元.N-乙酰基转移酶2及谷胱甘肽S转移酶M1基因多态性与抗结核药物性肝损伤的关系研究.中国防痨杂志, 2014, 36(1):14-20.

［3］ 肖和平, 顾瑾.抗结核药物性肝损伤的临床特点.中国防痨杂志, 2013, 35(7):485-487.

［4］ 贾忠, 吴晶, 马建军, 等.一线抗结核药物肝损害的研究现状.中国防痨杂志, 2013, 35(6):468-471.

［5］ Chang KC, Leung CC.The best approach to reintroducing tuberculosis treatment after hepatotoxicity is still open to debate.Clin Ineect Dis, 2010, 51(3):366-368.

［6］ 白永辉.抗结核药物致患者肝损伤73例的临床诊治分析.中国防痨杂志, 2014, 36(3):214-215.

［7］ 雷建平, 吴雪琼, 张文宏.抗结核药物所致肝损伤相关危险因素及临床处置对策.中国防痨杂志, 2013, 35 (11):856-863.

［8］ 雷建平,邓国防,刘诌价.肝脏基础疾病对抗结核药物性肝损伤的影响及防治措施评价.中国防痨杂志, 2014, 36 (1):9-13.

［9］ 刘建锋, 雷建平, 邓群, 等.初治结核病患者抗结核治疗致肝损伤169例临床分析.中国防痨杂志, 2014, 36(1):67-69.

Consideration of 1 drug-induced liver injury case caused by antitubercular agent with 4 fixed-dose combinations

ZHANG Juan, XIANG Qun-yong.
Hubei Xiaochang County Centers for Disease Control and Prevention, Xiaogan 432900, China

Antitubercular agent; Fixed-dose combination; Drug-induced liver injury

2014-12-02］

432900 湖北省孝昌县疾病预防控制中心

向群勇

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.11.148

【Abstract】 Objective To observe drug-induced liver injury (DILI) caused by antitubercular agent with 4 fixed-dose combinations (FDC), and to analyze related factors of adverse reactions, in order to provide reference for further tuberculosis control.Methods An analysis was made on 1 DILI case caused by antitubercular agent with 4 FDC.Results After 1 week of liver protection treatment, the liver injury was exacerbated, alanine aminotransferase (ALT)＞10 ULN, aspartate transaminase (AST)＞2 ULN, ALT/AST ＞5.As there were no global unification standards for DILI induced by antitubercular agent, other factors for liver injury were eliminated.According to comprehensive liver damage international inspection standards, drug-induced liver disease detection index, expert’s advice on diagnosis and treatment for DILI caused by antitubercular agent, the diagnosis was made as hepatocellular severe drug-induced liver injury.Conclusion In FDC antituberculosis therapy, improvement should be made in understanding of doctor and patient of adverse reactions by antitubercular agent.Strict diagnosis process should be all taken for the adverse reactions, in order to improve the cure rate in antituberculosis therapy.