AMPA受体及其在癫痫治疗中的发展*

朱瑞清 韩丽华 鹿勇

癫痫病的特点是反复，无明显原因的发作，常在脑的重点区域或整个大脑出现神经元的异常同步活动。抗癫痫药物（ AEDs）也主要是阻止大脑的各种分子靶的相互作用。临床上已知的分子靶点常用的抗癫痫药物，主要包括电压门控钠和钙通道，GABAA受体、GAT-1 GABA转运、GABAγ-氨基丁酸转氨酶和突触小泡SV2A蛋白[1]。一些AEDs通过改变不同靶点功能的活动，抑制局部脑区的超同步的异常活动以防止癫痫的发作；其他抗癫痫药物可能会允许局部不明显的超同步的放电以预防其扩散。

1 癫痫中神经元同步的核心作用

抑制能力下降、细胞外钾的增加、兴奋性突触传递和GABA去极化反应等各种病理机制都可导致癫痫神经元的异常同步。发生的机制包括以下的慢性病症的一种或多种：神经元兴奋性的改变（例如，由于遗传或后天离子通道功能障碍）、突触属性的改变（例如GABAA受体）、神经元连接的改变、星形胶质细胞功能的改变和神经元数目的减少。存在于正常脑的结构和功能的病理变化和不同神经元的相互作用导致了癫痫的同步。这些都是由于非突触和突触的相互作用。但让人惊奇的是，有实验发现，癫痫也可发生在没有突触传递的过程中[2]。同步的调节介质包括细胞外离子的流动（包括钾和钙），并且在一些情况下，缝隙连接也起一定作用。在通常情况下，突触和非突触的相互作用导致了癫痫的病理同步。

2 癫痫活动的突触活动的兴奋和抑制

三十多年来，尽管不同的非传统机制在癫痫同步发生中的作用已经被证实，但是目前最被接受的机制是突触网络的级联兴奋和神经元兴奋性的结合作用[3-4]。其在对于海马的研究最多，通过海马脑片的记录和计算机的建模证实每个兴奋性椎体神经元动作电位的产生都能通过兴奋性神经元的连续激活引起此网络中另外其他椎体神经元的活动[5]。海马的椎体神经元拥有丰富的轴突，这使突触的兴奋传递到邻近的椎体细胞，再到海马远处区域的神经元，也可到海马抑制性神经元的表面。当突触抑制被抑制时，海马单个神经元的兴奋可引起海马大量神经元的同步活动。这主要是由于频发的兴奋连接的活动导致了此兴奋的广泛分布[6]。此网络中的兴奋是发散性的，所以每个神经元的兴奋会激发跟随多个神经元[7]。但是任何两个神经元是突触连接的发生率较低，也许只有1%~2%[8]。当突触抑制被抑制的时候，更多的成对兴奋性神经元发生功能性的连接，并导致潜伏的多突触途径开始发挥作用。当抑制变得越来越严重时，这些不同的影响导致了癫痫样行为。

3 兴奋性神经元传递的机制

癫痫发生中病理改变的一个重要机制是突触抑制的慢性改变，癫痫发生的关键部位在海马和其他的其他脑区的连接处，特别是在大脑皮层。谷氨酸神经递质可产生兴奋性突触后电位（EPSPs）此电位在椎体神经元之间和神经元及主要神经元和中间神经元之间兴奋的传导发挥着重要作用。谷氨酸和离子型的谷氨酸受体结合使突触后模产生EPSP，EPSPs可使单个神经元产生动作电位，并引起临近一组神经元产生同步的EPSPs，这是癫痫发生的主要原因。

快速谷氨酸能神经元的传递受多种离子型受体的调节。大多数的兴奋性突触存在AMPA和NMDA受体，非NMDA型谷氨酸受体的拮抗剂于1988年发现[9]，体外研究发现，这种拮抗剂显著降低或取消癫痫样活动[10-12]。相反，阻断NMDA受体对癫痫的放电活动影响不大，但在某些情况下，可减少放电的持续时间[13]。这表明这两种谷氨酸受体在癫痫活动的调节中发挥着不同作用，而且AMPA受体在癫痫的发生中影响更为重要。已有研究发现，海马和其他脑区如：大鼠和人的新皮层以及大鼠的嗅皮层的AMPA受体是癫痫放电的起始部位[14-16]。AMPA可增强海马CA3区的活动，在以前研究中发现，海马脑片经GABAa受体拮抗剂处理后，AMPA受体的活动受到抑制，而NMDA受体的活动影响不大。由此我们可判定AMPA受体在癫痫的同步化放电中发挥着重要作用，所有神经元之间的放电和兴奋都是通过AMPA受体产生同步化。这些研究可证明AMPA受体介导癫痫同步中发挥着关键作用，并为使用AMPA受体拮抗剂可防止癫痫的发作提供了科学依据。

4 AMPA受体的分布

虽然AMPA受体广泛分布于中枢神经系统，并存在于所有有关癫痫的领域，包括脑皮层，杏仁核和丘脑[17]。但是AMPA受体四个亚基在这些区域的表达并不相同：在前脑，GluA 1、 GluA 2、和GluA 3的表达最为丰富，除了丘脑一些核团，GluA 4的表达也相当丰富。大约80%的AMPA受体位于海马CA1区的椎体神经元，这些受体也是GluA 1/GluA 2异聚体[18]。在这个和其他脑区的EPSPs的AMPA受体主要由GluA 3/GluA 2亚基组成。AMPA受体位于突触后膜，但是他们可以移动到膜中，并可以移动到突触外[19]。在某些突触，AMPA受体局部分布于突触前轴突末梢来调节神经递质的释放。

5 AMPA受体拮抗剂药理学

AMPA受体的药理学作用在20世纪80年代被发现，并在以后的临床工作中得到快速的发展。因为AMPA受体主要作用于中枢神经系统[20]，所以其拮抗剂对周围神经系统和其他器官并不产生明显的副作用。首先发现的AMPA受体拮抗剂为喹喔啉二酮类药物（如CNQX），其发挥作用主要是竞争性的与谷氨酸识别位点结合。AMPA受体通道的开放主要与其激动剂相结合，包括天然和合成的谷氨酸，但是更多是与AMPA相结合。当AMPA和受体结合后，在激动剂周围的两个球形蛋白质间产生了一个类似口袋的区域，从而发挥效能作用。早期的喹喔啉二酮类药物由于血脑屏障的作用，在体内活性不佳；但是后来发现的类似剂如NBQX，表现出较好的内在活性[21]，并在不同的癫痫中发挥着抗惊厥的作用。后来又随之发现了其他的一些类似药物如YM872、YM90K、ZK200775和AMP397[22-27]。另有一些结构不同的竞争性的AMPA受体拮抗剂在体内的抗惊厥活性还不确定，如包括吡嗪衍生物 RPR117824[28-29]；靛红肟如 NS1209（SPD502）[30]，NS1209治疗癫痫只在静脉注射中起作用，口服无明显效果。十氢异喹LY293558是另外一种结构新颖的竞争性AMPA受体拮抗剂，其在体内也具有体内抗惊厥活性。虽然 LY293558最初只被认为是一种选择性AMPA受体拮抗剂，但目前发现其抑制GluK1红藻氨酸受体效力更为强大。

在20世纪90年代初，GYKI52466调节的2，3-苯二氮认为是一类新的选择性的AMPA受体拮抗剂[31]。这与以前的AMPA受体拮抗剂相比，其发挥作用主要是负性调节谷氨酸位点的活动，所以具有更为广泛的抗惊厥的作用[32]。2，3-苯二氮卓类AMPA受体拮抗剂如他仑帕奈，是一种选择性的AMPA受体。他们不仅可抑制NMDA受体，而且还能轻度抑制红藻氨酸受体。除了2，3-苯二氮卓类，也发现了几种结构不同的非竞争性AMPA受体拮抗剂，包括酞类的YM928和咪唑类的GYKI47261[33-35]等。最近，又发现了一种强效的非竞争性AMPA受体拮抗剂 吡仑帕奈，在临床试验中发现科研治疗癫痫的部分发作，而且具有更好的安全性和显著疗效[36]。

6 结论

近三十年的研究都证实AMPA受体在癫痫的同步中发挥着重要作用，并且在体外和动物模型的研究中都证实AMPA受体可作为一种潜在的具有保护作用的靶点。也有证明吡仑帕奈可有效地治疗癫痫的部分发作，从而也验证了AMPA受体可作为一种新型癫痫治疗的靶点。这些研究无疑对研究其他治疗癫痫和中枢神经系统紊乱的AMPA受体药物打好了良好的基础。

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