头孢他美酯的合成实验研究

马环宇

头孢他美酯的合成实验研究

马环宇

【摘要】目的 探讨头孢他美酯的合成实验方法。方法 本次实验当中所使用的合成原料为3-去乙酰氧基-7氨基头孢烷酸，首先利用AE-活性酯对其进行缩合处理，生成头孢他美，然后再利用特戊酰碘甲酯对其进行酯化反应，进而生成头孢他美酯。结果 由于β-内酰胺环对于酸碱性溶液均表现为极不稳定的性质，因此在合成过程中，在加入碱性溶液时应该降低温度，并且选择特戊酸碘甲酯能够有效提高催化效率，使得产率达到90%以上，产物浓度达到99%以上，提高合成效率。结论 利用本次研究所使用的方法能够有效提升合成效率和产物产出率，并且操作简便，能够被用于批量生产当中。

【关键词】头孢他美酯；头孢他美；合成实验；研究

作者单位：150036哈尔滨，黑龙江省中医药科学院

Experimental Study on the Synthesis of Cefetamet Pivoxil

MA Huanyu, Heilongjiang Provincial Academy of traditional Chinese medicine, Harbin 150036, China

[Abstract]Objective To investigate the synthetic method of Cefetamet Pivoxil. Methods The use of synthetic materials, including 3-to acetoxy-7 amino cephalosporanic acid, firstly by using AE active ester of the condensation process, generation of cefetamet, and then the pivaloyl iodine methyl esterification of the and generation cephalosporin cefetamet Pivoxil. Results Due to the beta lactam ring for the pH value of the solution are highly unstable nature of, so in the synthetic process, in alkaline solution by adding should reduce the temperature, and select iodomethyl pivalate can effectively improve the catalytic efficiency, the yield reached more than 90%, the product concentration reached more than 99%, and increase the efficiency of the synthesis. Conclusion The use of this research method can effectively improve the synthesis efficiency and the product output rate, and is simple, can be used in mass production.

[Key words]Cefetamet Pivoxil, Cefetamet, Synthetic experiment, Study

头孢他美酯属于第三代头孢抗菌类药物，其作为口服类的抗菌药物，可以配合头孢他美起到极强的抗菌作用，对于革兰氏阳性菌、厌氧性病菌等均有着极高的疗效。在传统合成过程中主要是以3-去乙酰氧基-7氨基头孢烷酸作为原料，利用氨噻肟乙酰氯进行缩合反应，再脱水合成头孢他美，最后利用特戊酰碘甲酯对其进行酯化反应合成头孢他美酯。本文则应用简化、优化合成方式，省略中间环节，提高合成效率。

1　材料及方法

1.1 实验材料

本次研究当中所使用到的实验材料主要包括3-去乙酰氧基-7氨基头孢烷酸（7-ADCA）、AE-活性酯、特戊酰碘甲酯、盐酸、石油醚、乙酸乙酯、可控温度搅拌器、活性炭、水浴锅等。

1.2 实验方法

在本次合成实验当中，首先需要对头孢他美酸进行制备，其具体的方法为：在原材料当中取21.4 g的3-去乙酰氧基-7氨基头孢烷酸，将其加入到乙醇当中，乙醇溶液的剂量为400 ml，利用可控温度搅拌器将实验温度降低到0℃。在混合液当中加入三乙胺，采用胶头滴管滴加15.4 ml，这样可以帮助三乙胺与混合溶液充分接触，并对混合液进行充分的搅拌[1]。大约搅拌20 min，在搅拌后的溶液当中加入剂量为42 g的AE-活性酯，并同时加入0.12 g的4-二甲氨基吡啶，将温度上升至大约12℃，并在此温度下进行连续性的搅拌，搅拌时间为4 h。然后对搅拌后的溶液进行加热，使未参与反应的乙醇溶液能够从混合溶液当中蒸发。加入400 ml的蒸馏水进入混合溶液当中，并加入乙酸乙酯，利用其将未反应的AE-活性酯萃取出来。在混合溶液水层当中加入活性炭物质，产生脱色效果，脱色大约1 h后对混合溶液进行过滤[2]。将滤液放入冰浴环境下，并在搅拌的过程中滴加盐酸，浓度为4 mol/L，直至将溶液的pH值调到3为止。将混合液静置一碗，并于第二天上午对溶液进行过滤，利用人工干燥的方法提取白色固体。

其次是对头孢他美酯进行合成，其具体实验方法为：取干燥好的白色固体头孢他美酸10 g，将其放入到二甲基甲酰胺当中，二甲基甲酰胺剂量为80 ml，并将混合液体放在冰浴环境下进行搅拌。待固体头孢他美酸完全溶解之后，向混合溶液当中通入氮气，并滴加3.78 ml的三乙胺，将混合溶液进行搅拌，大约搅拌20 min[3]。将混合溶液去除，在其中缓慢滴入7.23 g的特戊酰碘甲酯溶液，并用搅拌机进行3 h的持续性搅拌。然后在混合溶液当中

加入100 ml的蒸馏水，利用石油醚对混合液的水相进行萃取，然后再使用乙酸乙酯对其进行3次萃取。萃取结束后对乙酸乙酯层进行清洗，采用硫代硫酸钠、碳酸氢钠以及氯化钠进行。之后利用硫酸钠对混合溶液进行干燥处理，在高压环境下对样本进行压缩，并再次加入石油醚，此时就会有浅黄色的固体从溶液当中析出。将这些浅黄色固体滤出，利用人工干燥方法进行搜集制得头孢他美酯。

2　结果

在本次合成研究中，由于β-内酰胺环本身在酸性和碱性环境下自身稳定性会受到严重的影响，因此必须在加入酸性或碱性溶液的过程中将其放入温度为0℃的冰浴环境下。待得混合溶液搅拌充分之后才能够将其去除，这样可以减少β-内酰胺环本身的分解量，减少不必要的副反应，同时提高底物的反应效率，增加产物的产出率[4]。

在对底物碳-7位置进行缩合时，能够运用的方法比较多，本文主要是利用活性酯法等进行直接脱水，这样能够有效提升合成实验的整体效率。同时，利用DCC作为缩合剂时，其侧链上的氨基需要保护，这一点需要实验人员进行严格的注意，同时酰氯法在应用过程中需要在低温和无水的条件下进行，因此本文选择了活性酯法，这样就使得整个合成步骤被简化。同时，利用活性酯法还能够使合成的反应条件更加温和，使实验操作更加简便。利用乙醇作为溶剂主要考虑了在合成过后可以通过蒸发的方式使其彻底从混合溶液当中分离，不会产生副反应，提高了反应效率和产物纯度。

在本次合成实验中，产物的产率达到了95.18%，纯度则达到了99%以上。同时在对不同催化剂进行分析的结果可以看出，利用特戊酸碘甲酯在反应3 h后得到的产物率最高，达到了85.57%，但是随着时间的增加，其产物率会有所降低，因此需要严格控制反应的时间。

3　讨论

在对头孢他美酯进行合成过程中，其反应原料是头孢他美，头孢他美的分子结构当中含有β-内酰胺环，这种物质在酸性或碱性的条件下就会发生分解情况。同时，酯化剂-特戊酸碘甲酯容易产生水解情况，因此在加入特戊酸碘甲酯之前，混合溶液当中不能够加入水。在酯化之后还需要利用碳酸钠对有利的酸进行去除，这样就能够防止多余的酸性物质进一步水解。

同时，在实验的过程中，对于原料的配比、催化剂的使用种类、反应的时间和温度等都会对合成实验造成影响。头孢他美酯作为第三代头孢抗菌药物，其抗菌药效较强，合成条件简单，应该在我国国内提高其工业化生产程度。另外，在对反应条件和方法进行选择时，应该对操作简便、成本低等方法进行重点考虑，增加合成的效率。

参考文献

[1]刘家健，刘敦，曾晓辉，等. 国产盐酸头孢他美酯的制备[J]. 中国抗生素杂志，2001，26（2）：151-152，S1.

[2]王玉环，王爱军. 头孢他美酯的合成研究[J]. 河北化工，2004（6）：44-45.

[3]宫平，王钝. 头孢他美特戊酰氧甲醌的合成[J]. 中国药物化学杂志，1998（2）：139-140.

[4]董春青，李明，倪福震. 第三代头孢抗生素头孢地尼合成工艺进展[J]. 河北化工，2012（7）：16-19.

·论著·

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.17.126

【文章编号】1674-9308（2015）17-0166-02

【文献标识码】B

【中图分类号】R914