探讨炎症性肠病与肠道免疫紊乱的关系

陆清省

探讨炎症性肠病与肠道免疫紊乱的关系

陆清省

炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一组反复发作的非特异性的慢性肠道疾病，其病因尚未完全明确。目前普遍认为该病的发生与环境、免疫、遗传等多种因素相互作用有关。先天性和获得性免疫紊乱在炎症性肠病发生过程中起着重要作用。对IBD与肠道免疫紊乱方面的关系进行相关阐述。

IBD；天然免疫；获得性免疫

1　肠道菌群失调与IBD

随着现代微生物学的发展及对肠道细菌与IBD研究的进展，肠道细菌被认为可能是参与IBD的始动和持续因素[1]。肠道细菌及其产物能够刺激肠黏膜免疫系统，诱发具有IBD遗传易感性人群肠黏膜免疫系统功能紊乱，产生异常的免疫反应，导致IBD发生。肠道共生菌及其产物可作为自身抗原而诱导免疫耐受，感染时一些条件致病菌损害肠黏膜屏障，肠腔内细菌及其产物等抗原移至肠黏膜固有层并激活黏膜免疫系统，使之对肠腔内抗原失去耐受，从而诱发IBD。肠道菌群失调时，条件致病菌数量增多，并产生一些能诱导肠道炎症的物质，从而诱发具有IBD遗传易感性个体的肠道产生异常免疫反应。

2　天然免疫紊乱与IBD

研究显示[2]，肠道细菌引发的炎症反应是遗传易感个体中天然免疫屏障减弱的结果。天然免疫过程中首先分泌的是促炎分子物质，这些促炎分子通过病原相关分子模式识别受体（PRRs）来介导肠粘膜的炎症反应。PRRs家族的Toll样识别受体（TLR）和NOD受体在维持肠黏膜的免疫平衡中起着重要的作用，同时与IBD的免疫病理损伤也密切相关。TLRs主要在单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和上皮细胞表面表达，已有证据表明[3]，IBD患者的肠上皮细胞表面的TLR 3和TLR 4的表达存在变化，说明在IBD患者中存在TLRs的表达异常。Frolova研究表明[4]，在IBD患者肠粘膜组织中TLR 2、TLR 4及它们的共同跨膜受体CD 14的表达均增高，且在肠黏膜的不同部位存在不同的表达异常，或许与IBD的发病机制密切相关。Pierik[5]发现TLR 1 R 80 T和TLR 2 R 753 G的多态性与UC中的全结肠炎患者有着密切的关系，TLR 6 S 249 P与UC中的全结肠炎患者存在负相关。说明TLR 2与其共同受体TLR 1和TLR 6参与了IBD致病过程中的免疫起始阶段。

NODs是一种特殊的PRRs亚型，能够调控细胞的凋亡及对细菌成分的反应，在天然免疫过程中起着重要的作用。NOD 2基因为第一个已经证实的人类CD易感基因。NOD 2基因的突变与西方人（而不是亚洲人）的回盲部CD易感性有关。90%以上的CD患者基因突变位于LRR结构域，这些基因的突变将会影响NOD 2对细菌及其信号肽的识别功能。Van Heel[6],发现NOD 2基因突变的CD患者存在白细胞的选择功能缺陷，将CD患者外周血中的单核细胞暴露在MDP中，分析发现NOD 2配体诱导的TNF-α和IL-1β分泌减少，而IL-8的分泌却大量增加。肠黏膜上皮细胞受到鼠伤寒沙门氏菌感染后能够持续表达野生型的NOD 2，证明NOD 2是肠黏膜上皮细胞的一个抗感染因子，在NOD 2基因突变的CD患者（3 020 ins C）中的保护功能缺失。

3　获得性免疫反应与炎症性肠病

3.1T细胞免疫应答与CD

在CD的免疫病理过程中，肠黏膜损伤是以IL-2刺激Th 1淋巴细胞聚集并分泌大量INF-γ为特征，原始T淋巴细胞向Th 1型细胞分化是通过激活信号转导转录激活因子-1（STAT 1）和它的转录刺激因子T-bet。T-bet作为Th 1特异的转录因子能诱导IFN-γ的产生，在Th 1细胞的分化中起着决定性的作用。T-bet 在T细胞活化过程中能被IFN-γ诱导而上调；通过STAT1依赖途径，TGF-β能通过抑制T-bet而抑制Th 1分化。TNF-α及其家族成员在IBD的免疫病理损伤过程中起着重要的作用。CD患者的肠黏膜中可发现TNF-α表达的增加，TNF-α的抗体如英利昔单抗可减轻Th 1免疫反应，使CD患者达到临床和内镜下的愈合。TNF家族的另一成员LIGHT的表达，在CD患者的肠黏膜组织中也起着正调节的作用，它刺激LIGHT受体诱导黏膜固有层的T淋巴细胞分泌TNF-γ，如果封闭LIGHT将会抑制CD 2介导的TNF-γ的合成，由此说明LIGHT对于调节TNF-γ的分泌有着重要的作用[7]。TL1A是最近发现的TNF超家族的新成员，它是T细胞的一个很强的共刺激因子，能与DR 3含有的死亡域相互作用产生免疫效应。由IL-12/IL-18诱导活化的T细胞能够表达DR 3。CD4+/CCR9+T细胞亚群的共刺激现象明显，这些T细胞主要聚集在黏膜固有层和小肠上皮淋巴细胞内。CD4+/ CCR9+T细胞膜表面能够表达TL1A，它能协同促进TNF-γ的产生。

Th 17细胞是T细胞的一个重要亚群，主要分泌IL-6、IL-17等炎症因子。IL-23通过促进Th-17产生IL-17来介导炎症性肠病的发生，这种机制不同于Th 1（STAT 1、STAT 4、T-bet）和Th 2（STAT 6）。此外，细菌的聚集能够刺激回肠的树突状细胞产生LI-23，在CD患者组织中IL-23和IL-17表达均增高。由于CD的IL-12 和TNF-γ水平较高被认为是由Th 1细胞介导，且抗TNF-γ单克隆抗体或抗IL-12（p 40）单克隆抗体治疗均能抑制病情发展。由于IL-23（p 19 p 40）和IL-12（p 35 p 40）拥有共同的p 40亚单元和IL-12 Rβ1,因此推测IL-23与IL-12作用相似可以启动Th 1反应，但是p 19缺陷小鼠可以促进正常的Th 1反应,却不能促进产IL-17细胞生成。Yen[8]在IL-10/IL-23 P 19和IL-10/IL-12 P 35缺陷鼠的实验中证明，在IL-10敲除结肠炎动物模型中IL-23而非IL-12为肠道炎症发生发展所必需的。值得注意的是，IL-23（不是IL-12）通过抗CD 3单克隆抗体刺激记忆性CD4+T细胞促进IL-17和IL-6的产生，区别于IL-12刺激的初始CD4+T细胞表达。这些结果表明，IL-23能够促进IL-6/IL-17产生记忆性的T细胞，从而导致炎症性肠病的级联发展。

3.2T细胞免疫反应与UC

在UC中，认为T细胞免疫应答是以Th 2（IL-4，IL-13）型为主，通过特殊的细胞如自认杀伤性T细胞介导。从UC和CD患者结肠切除术后的组织中，分离固有层单核细胞（LPMC）分泌的细胞因子，可以发现从UC患者得到的固有层单核细胞分泌的IL-13 和IL-5 Th 2型细胞因子高[9]。IL-13和IL-5 LPMC细胞能够表达NK细胞特异性标志物CD 161并能够识别CD 1 d，说明它们是NK T细胞，这些自然杀伤T细胞是“非典型”NK T细胞。从UC患者体内分离的“非典型”NK T细胞表现出上皮细胞株（HT-29）的细胞毒作用。表明UC与一种非典型的Th 2免疫反应有关，这种免疫反应是由一种特殊的NK T细胞亚型介导的，并能产生IL-3和对上皮细胞产生细胞毒性作用。然而，在一定程度上到底是其中哪个最终导致了炎症性肠病的级联反应呢？这个问题至今还不是很明确。

4　结论

炎症性肠病是一种黏膜免疫调节紊乱性疾病，遗传易感者对肠道的共生微生物产生免疫应答，导致有害细胞因子（Th 1、Th 2、Th 17细胞因子）产生增多，超出机体的免疫应答能力而引起炎症反应。肠道内一些潜在的病原微生物通过破坏肠道上皮的屏障功能来激活黏膜免疫系统。IBD肠道微生物、肠道上皮组织和基因易感个体免疫系统之间的平衡受损，导致宿主一些免疫遗传参数的调节紊乱。这些免疫参数非常复杂且具有不同生物活性，可以用来解释个体之间的异质性。IBD未来研究的重点是了解病原微生物入侵时肠道免疫系统如何发挥作用，及该疾病在免疫调节方面的精确分子机制。

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To Explore the Relationship of Inflammatory Bowel Disease and Immunologic Derangement

LU Qingsheng, Linyi City Lanshan District Health Bureau Health Supervision Agency, Linyi 276005, China

IBD included UC and CD, which is a kind of recurrent and nonspecificity chronic intestinal diseases, the etiology not clear yet. Now, the widely population views was that IBD is concerned with the interaction of environment, immunity, heredity and so on. More and more research showed that congenital and acquired intestinal immune disorders play an important role in IBD. Analysis the relationship between IBD and intestinal immune disorder.

IBD, Innate immunity, Acquired immunity

R574.4

A

1674-9308（2015）31-0103-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.31.071

276005山东省临沂市兰山区卫生局卫生监督所