新蝶呤与动脉粥样硬化斑块的稳定性

赵东明　程秋实　贺彩霞

·综述·

新蝶呤与动脉粥样硬化斑块的稳定性

赵东明程秋实贺彩霞

新蝶呤是单核-巨噬细胞活化时释放的一种炎性标志物，是单核-巨噬细胞活性增强的特异性标志物。动脉粥样硬化斑块内的炎症反应存在于动脉粥样硬化发展的各个阶段，而新蝶呤能够反映动脉粥样硬化斑块的稳定性。本文对新蝶呤与动脉粥样硬化斑块稳定性的关系进行阐述。

新蝶呤；动脉粥样硬化；不稳定性斑块

随着社会的老龄化、经济的快速增长及人民生活水平的不断提高，动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）性疾病如冠心病、脑梗塞的发病率正逐年升高，严重威胁着人类的健康。AS斑块的稳定性在AS性疾病的发生、发展过程中具有重要的作用，而炎症反应又与斑块的稳定性密切相关，新蝶呤（Neopterin，Npt）作为一种新的炎性标志物，对于评估斑块的稳定性有重要的临床意义。

1　Npt的来源

Npt的化学名为2-氨基-4-羰基-6-（D-赤藓糖基-1，2，3-三羟基丙基）蝶呤，它是一种从三磷酸鸟嘌呤核苷（Guanosine Triphosphate，GTP）代谢中衍生出来的蝶呤混合物，是四氢生物蝶呤生物合成途径的中间产物，是苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸等神经递质酶羟化过程的辅酶[1]。Npt是一种相对分子量为253的低分子量蝶啶类物质，目前仅在人类及灵长类中检测到。Npt生物稳定性较好，分子量低，不同于其他化学性质活跃或分子量较大物质，Npt更易渗透入血液循环，可于静脉血中检测到。

Npt在体内主要是由被活化T细胞所分泌的γ-干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）刺激外周血单核-巨噬细胞系统所产生[2]。体内与体外实验均证明单核-巨噬细胞一旦被IFN-γ刺激，活性增强，即能合成Npt，另外单核-巨噬细胞也能刺激活化T细胞，两者相互影响，所以Npt是单核-巨噬细胞活性增强的一个特定标志[3]。T细胞作用于单核-巨噬细胞有以下两种方式：（1）增加GTP：通过IFN-γ直接提高环水解酶I的活力，使合成Npt的前物质（GTP）增加。（2）增加三磷酸二氢Npt：由于单核-巨噬细胞内缺乏将三磷酸二氢Npt转化成四氢Npt的6-丙酮-4-氢蝶呤合成酶，造成三磷酸二氢Npt在体内堆积，而三磷酸二氢Npt可以在磷脂酶水解的作用下变成二氢Npt或Npt，导致Npt的合成和分泌增加。此外，如脂多糖、肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1、白细胞介素-2和白细胞介素-2受体等也可以刺激Npt的生成：脂多糖、肿瘤坏死因子α可以增强IFN-γ刺激Npt释放的作用；白细胞介素-1、白细胞介素-2可诱导T细胞释放IFN-γ，刺激Npt的生成；单核-巨噬细胞集落刺激因子可以提高单核-巨噬细胞的数量，增加Npt的生成。因此，Npt作为IFN-γ诱导单核-巨噬细胞活性增强的一个特异性标志物[4]，是细胞介导免疫激活的象征，其浓度增加见于细胞介导免疫激活有关的疾病[5]。

2　AS斑块

AS是一种由多种危险因素引起的，以单核-巨噬细胞、T淋巴细胞为主的炎性细胞浸润、激活和多种细胞因子释放为特征的慢性炎症过程。血脂异常是AS最主要的危险因素，其次如高血压、吸烟、糖尿病、超重和肥胖、不平衡膳食、缺乏体力活动、年龄、性别、遗传等。AS主要累及体循环的大动脉（如主动脉、颈动脉和髂动脉）和中动脉（以冠状动脉和脑动脉最多）。动脉的分支、分叉或弯曲处是最易形成AS的部位，由于血流湍流增加和切应力降低，这些部位的内皮常有生理性的慢性轻微损伤[6]。由于内皮的损伤，引起内皮对脂蛋白和其他血浆成分的通透性增加，脂质在动脉内膜层积聚，导致发生动脉壁的慢性炎症，逐渐形成粥样斑块。

目前对AS的关注点已经从狭窄程度上逐渐转移到斑块的生物学特性上[7]。根据粥样斑块的生物学特性不同，可分为稳定性斑块和不稳定性斑块两种类型：（1）稳定性斑块：多为向心性斑块，脂质核心小，纤维帽厚，炎性反应较弱，不易破裂。（2）不稳定性斑块：多为偏心性斑块，脂质核心大，纤维帽薄，斑块内有大量炎症细胞（激活的单核-巨噬细胞、淋巴细胞、泡沫细胞、肥大细胞）聚集，容易破裂。决定斑块稳定性的主要因素有脂质核心大小、纤维帽厚度、炎症反应活跃程度及管腔狭窄程度，其他因素还有血压、心率、湍急血流、斑块切应力、血管张力等。不稳定性斑块的主要诊断标准有下列五项[8]：（1）活跃的炎症反应。（2）拥有＜100 μm薄纤维帽和＞40%的大量脂核。（3）内皮裸露合并表面血小板聚集。（4）有裂缝或已受损斑块。（5）严重的血管狭窄（＞90%）。不稳定性斑块和稳定性斑块相比，含有更多激活的单核-巨噬细胞和T淋巴细胞，炎症反应严重，而且不稳定性斑块的脂质表面纤维帽最薄的区域位于边缘和肩背区，炎性细胞多由此区域侵入斑块，因此最易破裂，一旦破裂易于发生血栓，进展迅速。

斑块破裂后，斑块下胶原和组织因子暴露在血液中，激活凝血酶原，启动生理性凝血反应，并可诱发血管痉挛[9]，同时斑块表面出现糜烂和粗糙，血小板黏附，易继发血栓形成，引起血管狭窄或闭塞，导致急性冠脉综合征、脑血管病等的发生，如果不能得到及时治疗，将影响患者的生活质量甚至危及生命。因此，对斑块稳定性的评估有助于对上述疾病的早期的诊断和治疗，可以有效地改善患者的预后，

3　新蝶呤与动脉粥样硬化斑块的稳定性

近年来的研究结果显示[10]，在不稳定性斑块中富含活化的单核-巨噬细胞和激活的淋巴细胞，为参与炎症的发生及AS的进程提供理论依据。在急性冠脉综合症死亡的患者尸检中发现，动脉斑块中存在泡沫细胞、单核-巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞，其中单核-巨噬细胞和淋巴细胞是破裂斑块中细胞的主要成分[11]。单核-巨噬细胞进入动脉壁后分泌基质金属蛋白酶（MMPS），MMPS可以降解斑块纤维帽，使纤维帽变薄，稳定性斑块向不稳定性斑块转变，随着进入纤维帽中的单核-巨噬细胞越多，斑块就越来越不稳定，越易破裂。单核-巨噬细胞和内皮细胞在斑块的破裂过程中可分泌多种炎症细胞因子：白介素1、6、8，肿瘤坏死因子α，IFN-γ等，其中IFN-γ可抑制平滑肌细胞增生和胶原合成，诱导平滑肌细胞凋亡。纤维帽的胶原修复出现障碍，使斑块不稳定，加速了斑块破裂；同时其他细胞因子还可以激活白细胞与内皮细胞黏附，刺激细胞间粘附因子的分泌，加强此粘附作用。激活凝血系统，减少一氧化氮的产生，收缩血管，导致动脉痉挛，促使斑块破裂和血栓形成。由于炎症与AS斑块的稳定性密切相关，可以通过测定血中炎症因子的水平来识别不稳定性斑块。

近年来，Npt作为一种新的炎性标志物，越来越受到广泛关注，对其与不稳定性斑块之间关系的研究也越来越多。Avanzas 等[12]选取58例经过冠脉造影证实冠脉狭窄而且伴有高血压的胸痛患者，以发生急性心梗、不稳定心绞痛再入院和心源性猝死作为随访终点，随访一年，发生上述终点事件患者的血清Npt水平要高于未发生上述终点事件患者的血清Npt水平，提示Npt的作用在AS早期就已存在并对预后产生重要影响[13]。李岳群等[14]对72例急性脑梗死患者研究发现，血清Npt与高敏C反应蛋白在急性脑梗死患者中升高，认为在炎症反应中Npt的作用与高敏C反应蛋白具有相似性，对于脑梗死的诊断具有重要临床意义。姜霞等[15]观察90例冠心病患者血清Npt水平，并研究其与冠脉狭窄支数及狭窄程度的关系，实验结果发现冠心病患者血清Npt水平与狭窄程度无关，与冠脉粥样斑块的稳定性有关。Takayuki Tanaka等[16]研究70例冠心病患者冠状动脉血液中单核-巨噬细胞趋化因子及Npt水平与AS之间的关系，发现稳定型心绞痛患者因斑块稳定，单核-巨噬细胞激活不显著，而不稳定型心绞痛患者因斑块不稳定，斑块内单-核巨噬细胞激活，炎症反应活跃，前者检测到Npt水平高于后者。诸多实验证明，Npt作为单核-巨噬细胞激活的标志，参与了AS的发生和发展，尤其是其血清水平的变化与粥样斑块稳定性及数量密切相关[17]。

在AS中，激活的单核-巨噬细胞和淋巴细胞数量与斑块的稳定性呈正相关，细胞数量越多、越活跃，斑块越不稳定，越容易发生粥样斑块的破裂，导致急性冠脉事件及急性脑血管病的发生。Npt是心血管不良事件的独立预测指标[18]，Npt水平的升高既是免疫反应活跃的标志，也是斑块破裂的前兆，因此Npt的检测可以考虑作为预测斑块稳定性的无创性检查方法之一。通过测定血清中的Npt水平可以早期筛选出存在不稳定斑块的高危患者，为早期的干预和治疗措施提供参考，避免急性冠脉事件及急性脑血管病的发生。

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Discusses the Stability of Neopterin and Atherosclerotic Plaques

ZHAO Dongming CHENG Qiushi HE Caixia, Department of Health Care, Qingdao Municipal Hospital East Area, Qingdao 266071, China

Neopterin is an inflammatory marker that activated activation monocyte-macrophages release, it is a specific marker of enhanced monocyte-macrophage activity. The inflammation of atherosclerotic plaque exists in the development of atherosclerosis, and Neopterin may reflect the stability of atherosclerotic plaque. This review discusses the relationship between neopterin and the stability of atherosclerotic plaques.

Neopterin, Atherosclerosis, Unstable atherosclerotic plaques

A446

A

1674-9308（2015）31-0051-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.31.034

266071青岛市市立医院东院区干部保健科

青岛市科技局公共支撑（人口与健康），项目编号：2012-1-3-（5）-nsh

贺彩霞，E-mail：13792876313@163.com