腺瘤性结肠息肉病基因抑癌与肿瘤的关系

宋汶珂 孙晓红

腺瘤性结肠息肉病基因抑癌与肿瘤的关系

宋汶珂 孙晓红

近年来，抑癌基因与肿瘤之间的关系成为一个新的研究关注焦点。腺瘤性结肠息肉病（APC）基因是一种多功能抑癌基因，不仅参与Wnt信号途径，调节β-连环蛋白（β-catenin）的降解，同时也调节细胞骨架运动，调控细胞的周期，影响细胞的迁移与分裂等，APC表达的（下调或缺失）异常与肿瘤的发生发展密切相关。本文就APC结构和功能及其失活与肿瘤的关系作一综述。

APC基因；突变；甲基化；肿瘤

腺瘤性结肠息肉病（adenomatous polyposis coli, APC）基因是1986年由Herrera等[1]在进行细胞遗传学研究时发现的，研究对象是一例患有格德纳综合征的患者，发现这种基因是一种抑癌基因。APC基因是Wnt信号传导通路中重要的抑癌基因，APC蛋白也是 Wnt通路的构成蛋白之一。经典的 Wnt信号通路即Wnt/β-catenin信号通路，是生物进化中高度保守的信号通路，对此目前的研究比较深入，而且证明了APC蛋白表达产物是Wnt信号转导途径的重要组成部分，在细胞的生长发育、凋亡、迁移、信号传递等方面都起着重要的调控作用。APC基因失活导致蛋白产物表达减少，从而使β-catenin蛋白降解障碍，导致游离β-catenin在胞质内异常积聚并穿入胞核，引起如氨基端激酶（c-jun）、细胞周期相关蛋白D1（cyclinDl）、c-myc等基因异常转录，Wnt信号通路异常，导致肿瘤发生发展。研究表明[2]结肠直肠癌、胃腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌等的发生与此密切相关。除此之外，还有研究通过遗传学方面发现，对于那些能够进行上皮-间叶组织相互转换的器官，细胞要正常凋亡，就必须具备APC基因的表达[3]。如果APC基因的表达达不到正常水平，就会使其功能受到影响。

1 APC基因突变与肿瘤

框架移码突变以及点突变这两种突变方式，是APC基因突变的主要类型。框架移码突变主要包括了插入突变和缺失突变，点突变主要包括了拼接错误突变、错位突变以及无义突变。其中，错位突变或无义突变是APC基因的主要突变类型（＞95%），无论是错位突变还是无义突变，最终均导致截短APC蛋白的产生，使其流失部分氨基酸序列，所以自身具备的抑癌作用也会消失，进而导致肿瘤发生。细致进行划分，APC基因的突变300余种，能够覆盖整个基因。但是，突变发生率最高的是第15号外显子的5’端，发生率超过60%。有65%的体细胞突变都集中在密码子第1 286～1 513号之间的10%左右的编码区，这个区就被称为“突变密集区（mutation cluster region,MCR）”。突变发生最少的是3’末端。从当前已进行的相关研究[4]来看，APC 2个等位基因的缺失，都在腺瘤腺癌早期阶段发生。另外，还有一些研究推测认为，APC的第1个等位基因突变，是在大肠肿瘤早期阶段发生的，第2个突变的发生较为迟缓，是伴随肿瘤的发展而发生。发生率最高的突变是错位突变，主要原因是 1～8个碱基对插入，或是由于缺失而导致。据研究统计显示，所有突变结果中，有95%是在下游形成提前的终止密码子，并导致APC蛋白发生截短[5]。如今，有关于此方面的基因突变研究，虽然很多的目的基因并不相同，但大多以15号外显子突变为主要研究方向[6]。有研究[7]发现，一些APC基因突变密集区发生的突变能够使β-连环蛋白和APC蛋白相结合，但最终的结果却不能使β-连环蛋白得到降解。根据这一结果推测，APC基因失去了对β-连环蛋白的调节功能，便可能导致肿瘤发生。

2 APC甲基化与肿瘤

表观遗传学在最近几年的发展非常快速，也得到了越来越多的关注。它是指非基因序列改变，导致表达水平出现波动，是一种DNA序列外的遗传方式，包括染色质构象变化、DNA甲基化及非编码RNA的调控，能够从基因组的层次水平上对基因进行调控，调控的内容包括表达方式、空间位置以及表达时间。通过对其进行控制，可以控制生理反应与发育，DNA甲基化是最主要的、研究最深入的一种表观遗传学机制，其改变所导致的基因表达异常在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用。当前，有研究[8]证明，在肿瘤细胞中，有异常的DNA甲基化，但DNA甲基化的状态各不相同，这导致了肿瘤组织异质性的出现。研究证实，甲基化是导致绝大部分的抑癌基因失活、表达水平降低的直接因素，与基因的缺失以及突变之间不存在直接的关系[9]。

DNA甲基化是一种表观遗传学修饰，在DNA甲基转移酶的作用下，DNA以 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，将活性甲基集团转移到基因组的DNA胞嘧啶的第5位碳原子上（5’），抑癌基因启动子异常甲基化是肿瘤发生的早期事件，哺乳动物甲基化主要发生在5’启动子区的CpG二核苷酸上[10]。CpG岛的长度超过200 bp，是一个高度密集的CpG位点。一般情况下，它位于启动子区域。就人体的基因组情况来说，CpG岛共有45 000个左右，占基因组总数的 1%～2%[11]。由于抑癌基因启动子CpG岛是一种高甲基化状态，所以其自身的转录被抑制，蛋白的表达水平也明显降低、失活，并最终引起肿瘤。就当前已被证实的情况来看，宫颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、乳腺癌以及胃癌、肺癌等，都是因APC基因启动子高甲基化和基因转录缺失造成的，而且会造成临床表现的不同[8]。

3 结论和展望

通过研究抑癌基因和肿瘤之间的关系，能够帮助医疗工作者更加深入认识肿瘤的发生与发展，以便寻找更加有效的治疗方法。今后，应进一步加强这方面的研究，清楚认识抑癌基因和肿瘤之间的关系，为临床治疗提供具有价值的参考信息。

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[11] 陈勇,陈双郧,张春莲,等.宫颈癌APC基因启动子甲基化与其临床病理特征的关系[J].中国癌症杂志,2009,19(10):755-760.

The Relationship Between Adenomatous Polyposis coli Gene and Tumor Suppressor

Song Wenke Sun Xiaohong

In recent years and the relationship between the tumor suppressor gene become the hot topic of the research.Colon adenomatous polyposis(APC)gene is a kind of multi-functional tumor-suppressor genes,which not only participate in the Wnt signaling pathways,adjust the beta serial(beta-catenin)protein degradation,but also adjust the cytoskeleton,regulation of cell cycle,affecting cell migration and division of APC expression(cut or missing) anomaly is closely related to the occurrence of tumor development.In this paper,the structure and function of APC and its deactivation and the relationship between the tumor.

APC gene;Mutation;Methylation;The tumor

R730

A

1673-5846(2015)04-0114-03

南华大学附属南华医院妇产科，湖南衡阳 421001

宋汶珂（1983.8-），本科学历（研究生在读），主治医师。研究方向：妇科肿瘤