地中海饮食与消化道肿瘤的关系研究进展

袁文臻，朱晓芸，张 琳，马如超

(1兰州大学第一医院，兰州 730000;2兰州大学第一临床医学院，兰州 730000;3俄亥俄大学应用营养系，美国俄亥俄州雅典 45701)

全球肿瘤发病率持续升高［1］，2014年世界卫生组织报告，2012年中国的癌症新发病例占了全球近一半［2］，其中消化道肿瘤占恶性肿瘤前10 位死亡总数的40.75%［3］。地中海式饮食［4］是以地中海地区为代表的饮食方式，鼓励新鲜蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类、坚果类、谷类的摄入，用植物油代替动物油，推崇橄榄油。研究表明，地中海饮食可降低乳腺癌、口腔癌、糖尿病等的发病率和死亡率，对消化道肿瘤的预防尤为重要［5］。本文旨在对国内外关于地中海饮食与消化道肿瘤的关系的研究进展进行综述，为进一步研究奠定基础。

1 流行病学研究

1.1 病例对照研究

Praud D 等［6］纳入1985—2007年999 例胃癌患者，依照坚持地中海饮食的程度升高分三级，比值比(OR)分别为0.78、0.61、0.57，提示坚持地中海能显著降低胃癌的发病率。Turati F 等［7］纳入518 例肝癌患者和772例非肝癌患者，按照地中海饮食的坚持程度拟定评分范围为0～9 分，在控制混杂因素的前提下通过多因素Logistic回归模型得出OR 值与肝癌95%可信区间的关系，评分分别为0～3 分、4 分、5 分者其OR 分别为0.66、0.66、0.51，提示地中海饮食能够预防肝癌。

1.2 前瞻性研究

Bosetti C 等［8］对5 296 617 人随访15年，在4 355例结直肠癌患者中，高坚持(6～9 分)和低坚持(0～3分)者发病率降低在8%～11%之间，提示坚持地中海饮食可降低结直肠癌的发病率。Buckland G 等［9］纳入欧洲10 个国家的485 044 人平均随访8.9年，并对449 例胃癌患者进行统计分析(OR=0.67、95% CI=0.47～0.94)，发现坚持地中海饮食者胃癌的发病率明显下降。

2 机理研究

2.1 油脂

油脂是油和脂肪的统称，其中油主要为不饱和高级脂肪酸甘油酯、脂肪主要为饱和高级脂肪酸甘油酯。

2.1.1 不饱和脂肪酸 地中海饮食强调以不饱和脂肪酸替代饱和脂肪酸，有利于降低胆固醇水平。Porenta SR 等［10］研究表明，由于脂肪酸去饱和酶FADS 基因的等位基因FADS1/2 的存在，坚持地中海饮食的人群结肠癌的患病率较正常饮食者降低了16%。

2.1.2 胆汁酸 过多的脂肪可引发胆汁酸在肠腔内堆积。Rosignoli P 等［11］研究发现，胆汁酸可通过诱导DNA的氧化损伤参与大肠癌的发生。地中海饮食强调减少饱和脂肪酸摄入，从而减少胆汁酸蓄积，降低DNA 损失的几率，降低大肠癌的发生。

2.2 谷类、蔬菜、水果

地中海饮食鼓励新鲜谷类、果蔬的合理摄入，此类食品含有丰富的叶酸、纤维素、维生素等成分。Kimetal［12］发现，饮食中适当增加维生素A、C、E、叶酸、植物油的摄入量时，胃癌发病率低;对于幽门螺杆菌Helicobacter pylori 感染者，维生素A、C、E 的摄入量与胃癌发生率成负相关。美国学者发现，大蒜和洋葱中的硒化物能刺激人体免疫反应和环腺苷酸的积累，抑制癌细胞分裂与生长［13］;茄子中含有龙葵碱，对胃癌、结肠癌有一定的抑制作用［14］;海带、海鱼中硒和不饱和脂肪酸都能抑制癌细胞生长［15］。La Vecchia C 和Bosetti C［16］对1983—2004年意大利的20 000 多例癌症患者的分析表明，果蔬的摄入量与消化道肿瘤的发病率呈负相关，其摄入量低的人群，其归因危险度在10%～40%不等。黄修海等［17］的研究也表明，低饱和脂肪酸、高纤维、新鲜果蔬的摄入可降低消化道肿瘤的风险。

2.2.1 叶酸 叶酸缺乏会导致:①DNA 甲基化减低，修复机制障碍，染色体脆性增加;②尿嘧啶脱氧核苷酸取代胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，使DNA 股链断裂;③增强致癌病毒的作用;④影响细胞的凋亡［19，20］，而补充叶酸可以减轻胃粘膜炎症、萎缩和不典型增生，延缓和阻止消化道肿瘤的发生［18］。Fang 等［21］研究证实，胃、肠恶性肿瘤组织中c-myc、c-Ha-ras、c-fos 等癌基因普遍存在低甲基化现象，导致肿瘤抑制基因如p16INK4A、E-cadherin、hMLH1 等变异，丧失对细胞异常增殖的调控作用，癌基因表达增加，从而增加癌症的发生率，而叶酸的供甲基作用通过参与维持DNA 甲基化状态，抑制肿瘤细胞中癌基因的表达，从而阻断恶性肿瘤病变的进一步发展。

2.2.2 纤维素 纤维素可定义为食物中不被人体消化吸收的成分［22］，它能选择性促进肠菌群的生长并促进肠蠕动，可增加排便，减少粪便积蓄时间、减少肠黏膜与粪便及致癌物质的接触时间以及接触量［23］。研究表明，长期摄入高水平纤维素者大肠癌几率比低摄入者降低25 %［24］，其机制可能包括促进丁酸盐等短链脂肪酸生成、增加β 氧化及脂质直接生成途径中的代谢关键酶，如甘油三酯脂肪酶、乙酰辅酶A 羧化酶、脂肪酸合成酶等，从而降低血脂，减少胆固醇合成并增加胆汁中胆固醇的排泄，以及免疫炎症调控［25］。因此，世界癌症研究基金会美国癌症研究所宣布，每天食用10g 膳食纤维能够降低10%的结直肠癌发生率［26］。

2.2.3 维生素 有报道胃癌的发生与维生素的摄入量有关［27-29］，一项中国舟山的病例对照研究发现，高蛋白、高饱和脂肪酸、高胆固醇饮食者胃癌发生率较高，而维生素A、C、E 及不饱和脂肪酸是胃癌的保护因素［30，31］。Kim 等［32］发现，饮食中天然维生素A、C、E、植物油的摄入能够降低胃癌发病率［33］，当长期摄入以上2 种或3 种维生素时，这种保护作用更明显。此外，维生素D 可通过细胞信号传导途径及基因转录调控，从而抗异常增殖和促进分化。维生素D 对消化道肿瘤的预防作用基本达成共识，但最佳摄入量仍缺乏数据［34］。

2.3 益生菌

胃肠道微生态系统含有500～1 000 种总数超过1 014个细菌，参与肠上皮的生长、分化、炎症与免疫［35］。不同饮食的人群不仅胃肠道微生态不同，其功能基因也存在显著差异，而且这种差异在幼年期就已经存在［36］。不健康的饮食习惯会导致有害细菌比例和数量增加，产生毒性代谢产物，从而引发胃肠道和全身疾病［37］。地中海饮食中以乳酸菌为代表的益生菌，可能通过以下途径发挥作用:①直接参与肠道生物屏障的构成，提高定植能力，拮抗致病菌或条件致病菌的入侵;②参与多种维生素的合成，如硫胺素、核黄素、尼克酸、叶酸等;③促进胃肠蠕动和消化吸收，改善矿物质代谢;④免疫复活剂作用，增加吞噬细胞的吞噬功能和刺激免疫球蛋白的产生;⑤产生乙酸、乳酸等，降低环境pH 值，并产生细菌素和抗生素类物质，从而发挥种群间相互抑制作用，减少革兰氏阴性菌的过度繁殖;⑥减少氧自由基，延缓细胞衰老。

2.4 低脂饮食

消化系统的恶性肿瘤与糖尿病关系密切［41，42］，地中海饮食对2 型糖尿病的发展具有保护作用［43］。黄裕立等Meta 分析结果显示，糖尿病前期人群的总体患癌风险增加15%，尤其是肝癌、胃癌、结直肠癌风险明显增加。高糖、高脂饮食的大鼠会出现肥胖、脂代谢紊乱等并伴有空腹血糖、空腹胰岛素水平升高，胰岛素敏感性降低［44］，诱发胰岛素抵抗［45］，糖尿病的机率随之增高。同时，欧洲一项动物实验发现，高脂饮食可独立于肥胖而通过诱导K-ras 基因突变而致使胃肠道菌群失调促进胃肠道肿瘤发展［46］。

2.5 低盐饮食

在胃癌的诸多饮食危害中，高盐位居第一，高盐摄入者胃癌的发生率至少是其他人的2 倍［47］。高盐食物会减少胃酸，损害胃黏膜，引发胃炎或胃溃疡。高盐食物中常伴随大量硝酸盐，可生成亚硝酸胺致癌。流行病学研究表明，与每天摄入食盐20g 以上的人群比较，摄入＜3g 的人群高血压的发病率很低。摄盐量大于3g/d 者，随着年龄的增加，高血压风险逐渐增加，并且与摄盐量呈正比［48］。当对饮食、运动等因素加以改善，高血压和糖尿病等能得到有效地预防［49，50］。另外，高脂、高糖、高盐饮食会导致肥胖、糖尿病、高血压等，增加肿瘤的患病风险［51］。

3 讨论

预防消化道肿瘤应从源头做起，鼓励新鲜果蔬及谷物，不吃或少吃油炸、烟熏、煎制、烤炸、腌制、腊制食品及陈腐食物。地中海饮食可以降低消化道肿瘤发生［52］，但作为多因素疾病，肿瘤的防治应将生物、社会、环境、心理、运动等因素加以整合［53］，借助大数据和新的数字化媒介，通过科学量化的饮食记录，大规模的跟踪随访，从而获得更多的证据，降低肿瘤发生率［54］。

［1］董颖，杨文君.消化道恶性肿瘤流行病学特征与发病现状分析［J］.肿瘤医学，2014，20(3):429-431.

［2］Jemal，A.Global cancer statistics ［J］.CA:a Cancer Journal for Clinicians，2011，61:69-90.

［3］陈万青，张思维，郑荣寿，等.中国2009年恶性肿瘤发病和死亡分析［J］.中国肿瘤，2013，22(1):2-12.

［4］Shai I，Spence JD.Dietary intervention to reverse carotid atherosclerosclerosis ［J］.Circulation，2010，121 (10):1200-1208.

［5］Grosso G，Buscemi S，Galvano F，et al.Mediterranean diet and cancer:epidemiological evidence and mechanism of selected aspects ［J］.BMC Surg，2013，13(2):14.

［6］Praud D，Bertuccio P，Bosetti C，et al.Adherence to the Mediterranean diet and gastric cancer risk in Italy ［J］.J Hepatol，2014，134(12):2935-2941.

［7］Turati F，et al.Mediterranean diet and hepatocellular carcinoma ［J］.Br J Cancer，2014，60(3):606-611.

［8］Bamia C，Lagiou P，Buckland G，et al.Mediterranean diet and colorectal cancer risk:results from a European cohort［J］.Eur J Epidemiol，2013，28(4):317-328.

［9］Genevieve Buckland，et al.Adherence to a Mediterranean diet and risk of gastric adenocarcinoma within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)cohort study1-3 ［J］.Nutrition，2014，9(13):381-390.

［10］Porenta SR，et al.Interaction of fatty acid genotype and diet on changes in colonic fatty acids in a Mediterranean diet intervention study ［J］.Cancer Prev Res，2013，6 (11):1212-1221.

［11］Rosignoli P，et al.Genotoxic effect of bile acids on human normal and tumour colon cells and protection by dietary antioxidants and butyrate ［J］.Eur J Nutr，2008，47(6):301-309.

［12］Kim HJ，et al.Effecl of nutrient intake and Helicobacter pylori infection on gastric cancer in Korea:a case-control study ［J］.Nutr Cancer，2005，52:138-146.

［13］陈树媚.美国发布新的饮食指导［J］.食品与卫生，2004，1:26-27.

［14］李平.蔬菜搭配好可防多种病［J］.大家健康，2003，11:61.

［15］于新荣，王芳.饮食对癌症危险的影响［J］.国外医学·社会医学分册，2003，20(4):167-171.

［16］La Vecchia C，Bosetti C.Diet and cancer risk in Mediterranean countries:open issues ［J］.Public Health Nutr，2006，9(8A):1077-1082.

［17］黄修海，刘跃晖，刘文卓.饮食与消化道肿瘤的关系研究进展［J］.实用预防医学，2013，20(8):1024-1025.

［18］Duthie SJ，et al.Impact of folate deficiency on DNA stability ［J］.Nutr，2002，132(8):2444-2449.

［19］Giovannucci E.Epidemiologic studies of folate and colorectal neo2 plasia:a review ［J］.Nutr，2002，132(8):2350-2355.

［20］苏民.叶酸与消化系统疾病［J］.生物磁学，2005，5(2):49-51.

［21］Fang JY，Xiao SD.Alteration of DNA methylation ingastrointestinal carcinogenesis ［J］.Gastroenterol Hepatol，2001，16(9):960-968.

［22］Hawk ET，Umar A，Viner JL.Colorectal cancer chemoprevention-an overview of the science ［J］.Gastroenterology，2004，126:1423-1447.

［23］Lattimer J，Haub Md.Effects of dietary fiber and its components on metabolic health ［J］.Nutrients，2010，2:1266-1289.

［24］Feguson LR，Karunasinghe N，PhilpottM.Epigenetic events and protection from colon cancer in New Zealand ［J］.Environ Mol Mutagen，2004，44:36-43.

［25］Maslowski KM，Mackay CR.Diet，gut microbiota and immune response ［J］.Nat Immunol，2011，12:5-9.

［26］Word Cancer Research Fuund (WCRF)/American Institute for Cancer Research (AICR).Food，nutrition，physicalactivity and the prevention of cancer:a global perspective［M］.Washington:AICR，2007.

［27］Kim HJ，et al.Effect of nutrient intake and Helicobacter pylori infection on gastric cancer in Korea:a case control study ［J］.Nutr Cancer，2005，52:138-146.

［28］Qiu JL，Chen K，Zheng JN，et al.Nutritional factors and gastric cancer in Zhoushan Islands，China ［J］.World J Gastroenterol，2005，11:4311-4316.

［29］Yuan JM，et al.Prediagnostic levels of serum micronutrients in relation to risk of gastric cancer in Shanghai，China ［J］.Cancer Epidemiol Biomakers Prev，2004，13:1772-1780.

［30］Meyerhardt JA，Heseltine D，Campos H，et al.Assessment of a dietary questionnaire in cancer patients receiving cytotoxic chemotherapy ［J］.Clin Oncol，2005，23:8453-8460.

［31］Stone WL，et al.Tocopherols and the treatment of colon cancer ［J］.Ann NY Acad Sci，2004，1031:223-233.

［32］Kim HJ，et al.Effect of nutrient intake and Helicobacter pylori infection on gastic cancer in Korea:a case-control study［J］.Nutr Cancer，2005，52:138-146.

［33］Johnson IT.New approaches to the role of diet in the prevention of cancers of the alimentary tract ［J］.Mutat Res，2004，55l(1-2):9-28.

［34］陈辰，房静远.饮食因素影响结直肠癌发生的研究进展［J］.中华医学杂志，2014，94(26):2069-2071.

［35］Sekirov，I.，Russell，S.L，et al.Gut microbiota in health and disease ［J］.Physiological reviews，2012，90:859-904.

［36］Yatsunenko，T.et al.Human gut microbiome viewed across age and geography ［J］.Nature，2012，486:222-227.

［37］Wu，G，D，et al.Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes ［J］.Science，2011，334:105-108.

［38］Mukamal KJ，et al.Alcohol consumption and subclinical findings on magnetic resonance imaging of the brain in older adults:the cardiovascular health study ［J］.Stroke，2001，32(9):1939-1946.

［39］戚韵雯.地中海饮食与痴呆预防的研究进展［J］.重庆医学，2013，42(8):949-951.

［40］Wu S，Feng B，Lik，et al.Fish consumption and colorectal cancer risk in humans:a systematic review and meta-analysis ［J］.Am J Med，2012，125:551-559.

［41］Campbell PT，et al.Prospective study reveals as sociations between colorectal cancer and type 2 diabetes mellitus orinsulin use in men ［J］.Gastroenterology，2010，139(4):1138-1146.

［42］叶建新，祝建红.消化系统恶性肿瘤与Ⅱ型糖尿病的关系［J］.海南医学，2012，23(23):26-27.

［43］Sanchez VA，et al.Adherence to a mediterranean dietary pattern and weight gain in a follow-up study:The sun cohort［J］.Int J Obes (Lond)，2005，2:350-358.

［44］张奇志，陈诗鸿，王蒙，等.沙格列汀对高糖高脂饮食大鼠糖脂代谢的影响及其对脂肪因子的作用［J］.中华老年医学杂志，2014，33(3):315-318.

［45］郭行端，刘衍宇，成俊芬，等.阿卡波糖和非诺贝特对糖耐量低减伴高脂血症患者胰岛素敏感性B 细胞分泌功能的影响［J］.中华老年医学杂志，2012，31:406-409.

［46］Schulz MD，Atay C，Heringer J，et a1.High-fat-diet-mediated dysbiosis promotes intestinal carcinogenesis independently of obesity ［J］.Nature，2014，514(7523):508-512.

［47］范维，郑楚琦，李楠，等.大学生集体膳食食盐摄入量调查［J］.中国食物与营养，2014，20(1):86-88.

［48］张成标，等.重视限盐在高血压防治中的作用［J］.医学与哲学(临床决策论坛版)，2007，28(5):26-27.

［49］膳食和生活方式因素与肥胖、Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、癌症、牙病和骨质疏松危险性关系的研究证据强度分级及建议-2003年WHO/FAO“膳食、营养与慢性病预防”专家报告［J］.国外医学卫生学分册，2004，31(3):188-193.

［50］World Health Organization.The world health report 2002:reducing risk.promoting healthy life ［M］.Geneva:WHO，2002.2.

［51］Mozaffarian D，Hao T，Rimm EB，et a1.Changes in diet and lifestyle and long-term weight gain in women and men［J］.N Engl J Med，2011，364(25):2392-404.

［52］Trichopoulou A，Costacou T，Bamia C，et a1.Adherence to a Mediterranean diet and survival in a Greek population［J］.N Engl J Med，2003，348(26):2599-2608.

［53］樊代明.整合医学纵论［J］.医学争鸣，2014，5:1-13.

［54］Wang Q，et a1.The mediterranean diet and gastrointestinal cancers risk ［J］.Recent Pat Food Nutr Agric，2014，6(1):23-26.