替罗非班在急性蛛网膜下腔出血支架辅助动脉瘤栓塞术中的应用

石尧 李贵福 朱吉祥 马朝晖 朱文燕 罗望池 尤劲松 陈发军510120广东省中医院脑病三科

替罗非班在急性蛛网膜下腔出血支架辅助动脉瘤栓塞术中的应用

石尧 李贵福 朱吉祥 马朝晖 朱文燕 罗望池 尤劲松 陈发军
510120广东省中医院脑病三科

目的：评价替罗非班在急性蛛网膜下腔出血支架辅助栓塞治疗颅内动脉瘤时的效果和安全性。方法：采用支架辅助弹簧圈栓塞或单纯行载瘤动脉内支架植入治疗急性蛛网膜下腔出血颅内动脉瘤患者18例。在植入支架后，术中立刻使用替罗非班静脉推注，后持续泵入24 h，逐渐过渡到常规剂量口服阿司匹林和氯吡格雷。结果：18个动脉瘤患者中，夹层动脉破裂动脉瘤4个，宽颈动脉瘤14个，共植入支架21个，术中未出现支架内血栓。有17例患者在术后24 h后成功过渡到口服抗血小板聚集药物，在应用替罗非班期间无出血、脑动脉血栓、短暂性脑缺血发作等并发症。结论：对急性动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者，术中使用替罗非班对支架辅助栓塞颅内动脉瘤的患者，较为安全有效。

替罗非班；支架辅助栓塞；急性动脉瘤性蛛网膜下腔出血

急性蛛网膜下腔出血患者，在行颅内动脉瘤栓塞时，部分动脉瘤为宽颈或夹层动脉瘤，单纯弹簧圈栓塞难以达到栓塞效果，而当支架辅助弹簧圈栓塞颅内动脉瘤时，常规的情况下要求行抗血小板聚集治疗，考虑到提前口服抗血小板聚集药物可能增加患者出血的风险，及口服抗血小板药物起效时间及胃肠吸收能力，为临床工作带来诸多矛盾。替罗非班起效快、半衰期短，它是一种可逆性非肽类血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药。能有效地抑制血小板聚集，为急诊手术的抗血小板聚集治疗增加了新的选择。我们应用了替罗非班在行支架辅助栓塞治疗的急性蛛网膜下腔出血伴有颅内宽颈或夹层动脉瘤的18例患者中，现将应用替罗非班的经验以及应用的结果报告如下。

资料与方法

2014年1-12月收治颅内宽颈动脉瘤患者18例，男7例，女11例；年龄39～78岁，平均（57±10）岁。动脉瘤患者均以蛛网膜下腔出血起病，Hunt-Hess分级：Ⅰ级3例，Ⅱ级5例，Ⅲ级10例。

纳入标准与排除标准：本组所接受治疗的患者均为急性蛛网膜下腔出血患者，颅内宽颈或夹层动脉瘤患者在术中决定需应用支架辅助栓塞，无明显肾功能不全；血小板计数＞70×109/L。排除其他脏器近期出血的患者。

动脉瘤的影像学特点：颈内动脉海绵窦段动脉瘤2个，眼段动脉瘤3个，后交通动脉动脉瘤7个，床突段动脉瘤3个，后循环动脉瘤的部位：椎动脉V4段动脉瘤3个。其中夹层动脉瘤4例，宽颈囊状动脉瘤14例。

介入治疗及替罗非班应用的方法：所有的患者均经股动脉入路实施栓塞治疗，采用的方法是Seldinger穿刺技术，在栓塞前均行气管插管麻醉。栓塞术中全身肝素化，在支架辅助下，采用弹簧圈栓塞40个动脉瘤，对栓塞的40个动脉瘤其中的6个动脉瘤单纯行载瘤动脉内支架置入。支架包括S01itaire、LE0、Enterprise。成功置入支架后静脉推注替罗非班负荷量10～15mL（根据体重计量），3min内推注完毕，然后开始持续泵入替罗非班6～8mL/h。拔除股动脉鞘后，全部采用血管缝合器止血，术后继续静脉泵入替罗非班，6～8mL/h持续24 h，停用替罗非班前6 h开始服用阿司匹林100mg和氯吡格雷75mg，1次/d，后继续服用阿司匹林、氯吡格雷至少12周。

结果

18个动脉瘤共置入支架21个，其中Solitaire 5个，LE0 4个，Enterprise 12个。动脉瘤栓塞情况：完全栓塞14例，次全栓塞3例，部分栓塞1例。

静脉使用替罗非班后的情况：术中未出现支架内血栓、动脉瘤破裂等情况，除1例夹层动脉瘤患者发生梗死、再出血情况，余17例患者均成功过渡到口服抗血小板聚集药物治疗在术后的24 h。在替罗非班使用期间无出血及脑动脉血栓、短暂性脑缺血发作等并发症出现。

随访情况：18例患者得到临床随访，平均（8±4）个月。1例左侧椎动脉夹层动脉瘤患者在术后4 d后因脑出血、脑疝死亡。DSA随访13例，CTA随访4例。动脉瘤均无复发，支架未见狭窄、移位，轻度偏瘫2例，死亡1例，余15例均无神经功能缺损。

讨论

随着球囊及支架材料的广泛应用，颅内动脉瘤栓塞技术已多样化，支架辅助栓塞动脉瘤应用得越来越多，尤其应用于宽颈动脉瘤及夹层动脉瘤中，但支架植入会带来一些问题，如抗血小板聚集、出血倾向、抗血小板聚集不足还有血栓的形成，在术前服用抗血小板聚集药物的时间里，会增加动脉瘤再出血的风险等，对于未破裂动脉瘤此类的患者，阿司匹林和氯吡格雷药物多在术前3天开始被给予；而对患者伴破裂动脉瘤，负荷量的阿司匹林和氯吡格雷多在置入支架前6 h或术中鼻饲被给予，但大部分的急性蛛网膜下腔出血动脉瘤栓塞手术为急诊手术，不能确认是否需要行支架辅助栓塞治疗，故是否需要行支架辅助栓塞治疗通常是要在急诊术过程当中临时决定。对于患者术前服用抗血小板聚集药物治疗，我们常会担心患者的出血情况会加重，这种情况会出现于动脉瘤在栓塞前或术中破裂；对于术中鼻饲负荷量抗血小板聚集药物的患者，部分因胃肠蠕动慢，药物吸收不好，或不能保证药物被良好吸收并达到一定的药物浓度，术中支架植入后易发生血栓事件。因此，口服抗血小板聚集药物在支架辅助栓塞动脉瘤手术中具有一定的局限性的，尤其是对于急性蛛网膜下腔出血手术的患者。

在动脉瘤栓塞的过程中，血栓事件的发生并不罕见，根据Workman等的统计［1］，血栓在支架及弹簧圈表面形成的概率是7％。替罗非班对血小板Ⅱb/Ⅲa受体具有高度的选择性和特异性，它能阻止血小板Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原的结合，从而抑制血小板聚集，究其原因是因为替罗非班是一种非肽类血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。替罗非班起效快，在给药5min后对血小板的抑制作用可以达到96％［2］。而且停药后约3 h血小板功能基本恢复，避免了口服抗血小板聚集药物的一些缺点。Bird等研究提示替罗非班可抑制94％的血小板聚集［3］，停止输注后30～90min，其抗血小板聚集作用很快逆转，表明替罗非班对血小板无长期作用。

在冠状动脉介入诊疗方面，替罗非班已经得到了广泛的应用，目前其已逐渐被应用于神经介入方面，替罗非班作为动脉内超选择溶栓及机械取栓的辅助治疗用于急性脑缺血疾病。目前在动脉瘤栓塞中应用越来越多，国内外均有报道。田岸红等［4］报道动脉灌注盐酸替罗非班处理颅内动脉瘤栓塞术中的急性血栓栓塞，取得良好疗效。Kang等在24例颅内动脉瘤栓塞中应用替罗非班动脉处理血栓［5］，血管再通，无出血并发症。也有在急性蛛网膜下腔出血支架辅助动脉瘤栓塞中出现急性血栓，使用替罗非班溶栓的报道［6，7］，结果显示患者预后良好，未见增加颅内出血风险。根据我们组患者在出血急性期使用替罗非班的情况，本组18例患者应用替罗非班显示了较理想的效果，除1例再出血死亡外，余病例都能过渡到口服抗血小板聚集药物阶段，提示替罗非班在对急性蛛网膜下腔出血患者行动脉瘤支架辅助栓塞术中应用的有效性和可行性。本组有1例椎动脉远端夹层出血患者，在停用替罗非班改为口服阿司匹林、波立维32 h后出现肢体乏力，复查头颅MR提示左侧延髓及小脑点状脑梗死，继续予以替罗非班8mL/h泵入后症状明显好转，使用24 h泵入后停用，继续服用口服抗血小板药物，患者于停用替罗非班1 d后突发意识不清，复查头颅CT提示脑出血、梗阻性脑积水，最后患者死亡。另1例颈动脉床突上段夹层动脉瘤患者，停用替罗非班8 d后再次蛛网膜下腔出血，复查造影见夹层动脉瘤较前稍有增大，再次予以双支架叠加置于夹层处，后未再出血。动脉瘤是否处于出血的急性期，是否应用抗栓药物，其中包括抗血小板聚集药物或者抗凝药物，以及动脉瘤的不全栓塞等这些情况均与动脉瘤栓塞后再出血的原因具有相关性。动脉瘤内的血栓有可能被溶解从而会造成动脉瘤的再破裂，在应用抗血栓药物的情况下。该例患者尚且处于动脉瘤破裂的急性期，并且未出现完全致密栓塞动脉瘤的情况；术后继续应用替罗非班，考虑叠加使用抗血小板药物，这些因素均可能会导致动脉瘤内血栓难以形成，引起再出血，后1例患者因停用替罗非班超过1周，发生再出血与药物无关，考虑夹层动脉瘤未致密填塞而再次出血，后予以多支架覆盖后未见出血事件。有较多研究显示［8，9］，替罗非班虽然具有良好的安全性，但本组患者仍然提示我们在应用替罗非班作用于夹层动脉瘤蛛网膜下腔出血急性期的患者时，应该给予足够充分的重视。

针对栓塞时的动脉瘤，我们认为，当动脉瘤发生术中破裂或处于出血的急性期，对于动脉瘤的栓塞应尽量达到完全与致密，如果置入了支架，可以为术后的抗血小板聚集治疗创造条件。另外，判断患者有无出血倾向，不仅仅要通过严密的临床观察，同时也应当进行监测，通过建立完善的实验室检查方案来进行，比如患者的凝血功能、血常规、血小板聚集率等的检测。特别是对于凝血功能，也应在用药的过程中进行监测。此外，目前采用的替罗非班的剂量治疗方案在神经介入术中的应用，是参考了有关冠状动脉血栓处理的情况而制定的。根据药品说明书的提示，用于冠脉支架成形术时，替罗非班起始推注剂量10μg/kg，3min内推注完毕，继续以0.15μg/（kg·min）的速率维持滴注，肾功能不全者需调整剂量。该用药方案相比冠脉用药减少了剂量，但缺乏特异的实验室监测证据，故尚需进一步探讨。

该研究结果提示，替罗非班应用于动脉瘤性急性蛛网膜下腔出血患者，需支架辅助栓塞动脉瘤时，较便捷，它具有良好的效果，同时具备了很好的可行性，可以作为动脉瘤性急性蛛网膜下腔出血患者，需支架辅助栓塞动脉瘤治疗时抗血小板聚集用药的补充措施。但由于样本量少，仅为病例回顾性研究，资料仅来源于一家医院，收集的病例数较少，所以结果难免有局限性。出血急性期动脉瘤患者使用后再出血等风险仍需要进行全面的评估。需采用更多的实验室监测方法，进行更多病例的研究，将有助于进一步评价其安全性及采取更严谨的使用方法。

［1］Workman MJ,CloftHJ,Tong FC,etal.Thrombus formation at the neck of cerebral aneurysms during treatment with Guglielmi detachable coils［J］.Am JNeuroradiol,2002,23： 1568-1576.

［2］王育斌,刘佩军.替罗非班在颅内动脉狭窄支架置入术中的应用［J］.湖北科技学院学报,2012,26（5）388-391.

［3］Bird JE,GiancarliMR,Allegretto N,etal.Prediction of the therapeutic index ofmarketed anti-coagulants and anti-platelet agents by guinea pigmodels of thrombosis and hemostasis［J］Thrombosis Research,2008,123： 146-151.

［4］ 田红岸,赵卫,易根发.动脉灌注替罗非班在处理颅内动脉瘤栓塞术中急性血栓栓塞的研究［J］.介入放射学杂志,2012,9（21）： 718-721.

［5］Kang HS,Kwon BJ,Roh HG,et al.Intra-arterial tirofiban infusion for thromboembolism during endovascular treatment of intracranial aneurysms［J］.Neurosurgery,2008,63（2）： 230-237.

［6］闫保君,水少锋.颅内宽颈动脉瘤支架辅助栓塞并发急性血栓形成的临床观察［J］.中国实用神经疾病杂志,2011,14 （11）：74-75.

［7］Chalouhi N,Jabbour P,Kung D,et al.Safety and efficacy of tirofiban in stent-assisted coil embolization of intracranial aneurysms ［J］.Neurosurgery,2012,71（3）：710-714.

［8］Jin Sue Jeon,Seung Hun Sheen,et al.Intraarterial Tirofiban Thrombolysis for Thromboembolisms During Coil Embolization for Ruptured Intracranial Aneurysms［J］.JCerebrovasc Endovasc Neurosurg,2012,14（1）： 5-10.

［9］Acar G,Stikmen G,Nacar AB,et al.Eficient tirofiban infusion resulting in resolution of intracoronary thrombus［J］.Turk Kardiyol Dern Ars,2008,36：197.

The app lication of tirofiban in patients w ith acute subarachnoid hemorrhage treated by stent assisted aneurysm embolization

ShiYao,LiGuifu,Zhu Jixiang,Ma Zhaohui,ZhuWenyan,LuoWangchi,You Jinsong,Chen Fajun
The Third DepartmentofEncephalopathy,TraditionalChinese MedicalHospitalofGuangdong Province 510120

Objective：To evaluate the effect and safety of tirofiban in the application of patients with acute subarachnoid hemorrhage treated by stent assisted aneurysm embolization.Methods：18 patients with acute subarachnoid hemorrhage who treated with stent assisted coil embolization or simple stenting of intracranial aneurysms were selected,after the implantation, during the procedure,tirofiban was injected intravenously immediately,then continuous pump for 24 hours,gradual transition to conventional doses of aspirin and clopidogrel.Results：Among patients 18 patients with aneurysms,4 with ruptured dissecting aneurysms,and wide carotid aneurysms in 14 patients,total stent 21,intraoperative stent thrombosis did not occur.There were 17 patients who had successfully transitional to oral anti platelet aggregation agents after 24 h of operation,there were no complications such as bleeding,cerebral arterial thrombosis and transient ischemic attack during the application of tirofiban. Conclusion：In patientswith acute aneurysm subarachnoid hemorrhage,intraoperative use tirofiban for patientswith stentassisted embolization of intracranialaneurysms is relatively safe and effective.

Tirofiban；Stentassisted embolization；Acute aneurysm subarachnoid hemorrhage

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.23.9