阿利吉仑治疗高血压的进展

崔金英300270天津滨海新区大港医院重症医学科

阿利吉仑治疗高血压的进展

崔金英
300270天津滨海新区大港医院重症医学科

阿利吉仑是第一个用于临床口服的直接肾素抑制剂。作为单药治疗其降压效果与氯沙坦、厄贝沙坦、赖诺普利、雷米普利等降压药相当，与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂（CCB）或利尿剂等联合使用时，不仅提高了他们的降压作用，而且可减少其他药物的不良反应，且安全性和耐受性良好。本文简要综述了阿利吉仑在治疗高血压病方面的研究进展。

肾素抑制剂；阿利吉仑；高血压；综述

高血压是多种心脑血管、肾脏疾病的重要病因和危险因素。近年来，其发病率不断增长，我国＞40岁人群总死亡的第一危险因素是高血压，对人们的健康造成了严重的危害。高血压最常见的并发症是脑血管意外。所以，高血压病的心脑血管并发症，目前已成为威胁我国人民生命的头号杀手。积极有效地控制高血压，才能防止心、脑、肾3个重要的生命器官免受到致命性打击，提高生活质量。肾素-血管紧张素系统（RAS）通过影响血管张力、心输出量、调节肾脏血流量和水盐平衡在高血压发病中起关键作用。因此，抑制RAS在降低血压的同时可降低肾脏疾病进展（特别是蛋白尿）和心血管事件的发生。RAS阻断剂中，直接肾素抑制剂不仅表现为良好的降压效果而且与其他类似的肾素-血管紧张素抑制剂同样有良好的耐受性。事实上，阿利吉仑作为唯一可用的直接肾素抑制剂，无论作为单药治疗或与其他降压药联合应用，不仅提高了他们的降压作用，而且可减少其他药物的不良反应。以往研究显示，高血压相关临床疾病患者应用阿利吉仑可获益。诸多文献报道了直接肾素抑制剂（阿利吉仑）对于动脉硬化改善、肾脏及心脏保护作用，但这些作用均基于降压效果基础上，现就其高血压治疗进行综述。

肾素抑制剂的作用机制

肾素是肾小球旁器分泌的一种蛋白水解酶，以无活性的酶原形式分泌，称肾素原，其后转变为有活性的肾素。肾素能水解血管紧张素原生成血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）；AngⅠ在血管紧张素转换酶（ACE）的催化下转变成有活性AngⅡ。

肾素-血管紧张素系统阻断剂治疗高血压的机制是从3个位点进行阻断：①肾素抑制剂可减少AngN向AngⅠ的转化；②血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）减少AngⅡ的产生；③血管紧张素受体阻断剂（ARB）阻断AngⅡ的生物学活性。由于阻断机制不同，ACEI和ARB均可以升高血浆肾素活性（PRA），而肾素抑制剂可以插入肾素分子结构两端中间的裂隙，对肾素酶活性产生阻断的作用，对肾素产生抑制，降低PRA，使AngⅠ和AngⅡ的水平下降。尽管ARB和ACEI对AngⅡ的合成和起效起到了阻断的作用，但PRA发生了代偿反应性升高，导致了RAS的持续激活效应，肾素抑制剂可以抑制这一效应。肾素是RAAS起始和限速的蛋白酶，肾素活性是调节整个RAAS状态的关键环节。直接抑制肾素活性，能够减少ACEI或ARB引起的代偿性肾素活性，且对其他反应产生极少的干扰，起到全面强化阻滞RAAS。

阿利吉仑单用的降压效果

Stanton等比较阿利吉仑与氯沙坦对轻、中度原发性高血压的降压效果，226例患者服用阿利吉仑37.5、75、150、300mg/d或氯沙坦100mg/d，结果显示，随剂量增加阿利吉仑的降压效果增加，服药4周后，阿利吉仑75、150、300mg/d 使SBP降低了（5.3±11.3）mm Hg、（8.0± 11.0）mm Hg、（11.0±11.0）mmHg，氯沙坦100 mg/d使 SBP降低了（10.9±13.8） mmHg，两药作用比较差异无统计学意义。

Dietz等将口服阿利吉仑150mg/d或阿替洛尔50mg/d进行对比试验，服药6周后，剂量加倍，再继续服药6周。在服药6周、12周2个时间点，阿利吉仑与阿替洛尔降低SBP的疗效相当，但阿替洛尔降低DBP的作用强于阿利吉仑。

一项涉及652例高血压患者阿利吉仑与厄贝沙坦对照试验中，Gradman等将患者随机分为阿利吉仑150、300、600mg/d，厄贝沙坦150mg/d或安慰剂组，进行为期8周的对照试验。结果显示，阿利吉仑150mg/d与厄贝沙坦150 mg/d的降压效果相当，阿利吉仑使SBP/ DBP降低了11.4/9.3mmHg，厄贝沙坦使SBP/DBP降低了12.5/8.9mmHg，而阿利吉仑300mg/d和600mg/d表现了更强的降压作用，显示随剂量增加降压效果增强。

在Villamil等对轻、中度高血压患者为期8周的安慰剂对照试验中，同样显示阿利吉仑降压效果呈剂量依赖性。Villa等将 754例年龄≥65岁、180 mmHg＞平均收缩压≥150mmHg、平均舒张压＜110mmHg的患者，随机分为阿利吉仑75mg、150mg、300mg、安慰剂组，8周后，阿利吉仑组患者的平均收缩压和平均舒张压明显降低，下降水平为75 mg， 13/5 mmHg； 150 mg， 15/6 mmHg；300mg，14/7mmHg，此试验证实，150mg或300mg阿利吉仑对老年原发性高血压患者显示了良好的降压效果，且患者对3种剂量阿利吉仑均显示了良好的耐受性。研究中观察到，阿利吉仑在降压方面有显著的剂量依赖性。

以上临床研究证实单用阿利吉仑时其降压效果与现有降压药物至少相当，更多是优于现有降压药物，降压效果呈剂量依赖。为我们临床提供了传统降压外的降压措施，文献也显示了阿利吉仑的安全性和良好的耐受性。

阿利吉仑在联合用药中的降压效果

一项涉及1 797例轻、中高血压患者阿利吉仑与缬沙坦的联合对比试验中，显示直接肾素抑制剂阿利吉仑联合血管紧张素受体滞断剂缬沙坦治疗有更显著的BP减少。高血压患者被随机分配接受阿利吉仑/缬沙坦150/160mg，阿利吉仑150mg，缬沙坦160mg或安慰剂，1次/ d，4周后剂量加倍再服药4周，评估平均坐位收缩压（mssBP）、坐位舒张压（DBP）变化量。8周后，阿利吉仑/缬沙坦300/ 320mg降低血压22.5/11.4mmHg。联合治疗组的血压降低明显大于单药阿利吉仑300 mg（17.3/8.9 mmHg，P＜0.05），缬沙坦320 mg（15.5/8.3 mmHg，P＜0.01），或安慰剂（7.9/3.7mmHg，P＜0.0001）。血压控制率（＜140／90mmHg）均明显增高（P＜0.05），阿利吉仑/缬沙坦 300/320 mg（29.8％），单药治疗阿利吉仑 300 mg（19％），缬沙坦320mg（13.8％），安慰剂组（8.9％）。所有的治疗一般耐受性良好。该结果也得到了其他临床试验的支持。

412例患者收缩压≥160mmHg，但＜200mmHg，高血压合并糖尿病、代谢综合征、肥胖各亚组随机接受阿利吉仑/氨氯地平联合150/5 mg或氨氯地平5 mg。剂量至最大的阿利吉仑/氨氯地平/氢氯噻嗪300/10/25mg或阿利吉仑/氨氯地平300/10mg。2种方案耐受性良好。在高危患者，如糖尿病或患有代谢综合征，结合阿利吉仑/氨氯地平有效地降低血压；氢氯噻嗪的加入提供了增量降血压的功效，同时保持安全性。

结语

阿利吉仑是一种全新的RAAS抑制剂，主要作用机制是对肾素活性发挥直接抑制的作用。单用阿利吉仑或者与ACEI、ARB、CCB及利尿剂等联合使用时，不仅提高了降压效果，而且减少其他药物的不良反应。直接肾素抑制剂阿利吉仑（Aliskiren）是强效的、高度选择性的、口服有效的、长效的新一代抗高血压药物，为降压治疗提供了一种新的选择。由阿利吉仑降压及协同降压带来的优势在临床上也逐步显现。已有研究显示了肾素抑制剂对心肌梗死、肾脏损害、动脉粥样硬化、糖尿病胰岛素抵抗、中枢神经系统等器官具有降压以外的保护作用。

Progressof aliskiren in the treatmentof hypertension

Cui Jinying
Intensive Care Unit,Tianjin BinhaiNew Area Dagang Hospital300270

Aliskiren is the first for the oral direct renin inhibitor in clinical.The antihypertensive effect as a single agent treatment is equivalentwith losartan,irbesartan,lisinopril,ramipril and other hypotensive drugs.Aliskiren is used combined with angiotensin conversion enzyme inhibitor（ACEI）,angiotension receptor antagonist（ARB）,calcium channelblockers（CCB）or diuretic and so on.Aliskiren notonly can improve the their antihypertensive effect,and butalso can reduce the adverse reactions of other drugs,and the safety and tolerability are good.In this paper,the author briefly summarizes the research progress ofaliskiren in the treatmentofhypertension.

Renin inhibitor；Aliskiren；Hypertension；Summarize

10.3969/j.issn.100614x.2015.23.2