咳嗽变异性哮喘患儿白三烯水平变化及其拮抗剂对其的影响

杨林霞 云霞

咳嗽变异性哮喘患儿白三烯水平变化及其拮抗剂对其的影响

杨林霞 云霞

目的 研究咳嗽变异性哮喘（CVA）患儿及经白三烯受体拮抗剂LTRAs治疗前后白三烯（LTs）的变化，探讨LTs在CVA发病中的作用及关系，分析LTRAs对CVA治疗的影响。方法 60例CVA患儿中30例接受常规治疗和LTRAs治疗，30例只接受常规治疗，30例健康对照，分别测定血白三烯LTC4和尿白三烯LTE4的值。结果 CVA患儿急性期所有病例LTE4水平为(240.7±32.14)ng/L、LTC4水平为(247.8±35.08)ng/L；缓解期所有病例LTE4水平为(152.2.±28.52)ng/L、LTC4水平为(140.3±31.45)ng/L，CVA病例治疗前后LTE4水平、LTC4水平差异有统计学意义(P＜0.001)。孟鲁司特治疗组:CVA急性期LTE4水平为(245.16±35.56)ng/L、LTC4水平为(246.98±42.99)ng/L，缓解期LTE4水平为(137.82±31.03)ng/L、LTC4水平为(128.68±29.94)ng/L，该组患儿治疗前后LTC4、LTE4水平比较差异有统计学意义(P＜0.001）。常规治疗组:CVA发作期LTE4水平为(235.43±29.50)ng/L、LTC4水平为(249.23±47.97)ng/L，缓解期LTE4水平为(167.11±15.38)ng/L、LTC4水平为(152.30±28.71)ng/L，该组治疗前后LTC4、LTE4水平差异有统计学意义（P＜0.001）。孟鲁司特治疗组与常规治疗组治疗前、后LTE4、LTC4水平下降差值的比较:2组病例治疗后LTE4水平、LTC4水平均有下降。孟鲁司特治疗组

LTE4水平下降差值为(107.33±52.32)ng/L、LTC4水平下降差值为(118.30±43.31)ng/L；常规治疗组LTE4水平下降差值为(68.32±35.03)ng/L、LTC4水平下降差值为(54.85±66.20)ng/L，2组治疗效果差异有统计学意义(P＜0.05)。CVA缓解期孟鲁司特治疗组和常规治疗组LTE4水平、LTC4水平与健康对照组的比较:CVA缓解期孟鲁司特治疗组LTE4水平为（137.82±31.03)ng/L，LTC4水平为（128.68±29.94）ng/L；常规治疗组LTE4水平为(167.11±15.38)ng/L，LTC4 水平为（152.30±28.71）ng/L；健康对照组 LTE4 水平为(100.70±32.67)ng/L，LTC4 水平为（109.26±23.44）ng/L；孟鲁司特治疗组 LTE4、LTC4 水平低于常规治疗组，同时病例组缓解期LTE4、LTC4水平仍高于健康对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。LTRAs治疗CVA儿童对于降低LTs水平差异有统计学意义。结论 LTs参与CVA发病的病理生理过程，且LTRAs对于控制CVA的症状有一定的疗效。

咳嗽变异性哮喘；儿童；白三烯；孟鲁司特

GINA将咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)定义为：以咳嗽为唯一或主要症状的一种特殊类型的哮喘。CVA在儿童尤为常见[1]，占慢性咳嗽的24%～29%[2]，是儿童慢性咳嗽的主要原因之一。1982年Hanflaway正式拟制了儿童CVA的诊断标准[3]。

CVA在儿童中的患病率为0.77%～5.0%[4]，且发病率呈逐年上升趋势。随着对CVA研究的深入，由炎性细胞和炎性因子参与的炎症反应在CVA发病机制中的重要性日益受到重视，据报道包括组胺、白三烯(leukotrienes，LTs)等多种细胞因子参与CVA病理生理过程。LTs作为重要的炎性介质之一，在气道炎症中起着效应物质的作用[5]。

关于CVA国内的研究主要集中在中医药的辨症施治论述。本研究探讨CVA患儿体内的LTs水平及给予口服白三烯受体拮抗剂（LTRAs）治疗前后的LTs的变化，分析LTs水平的高低与CVA的症状和治疗的关系，有望为临床诊治CVA提供参考，进一步改善其转归及预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例组：选择2012年11月～2013年7月在内蒙古自治区人民医院儿科及内蒙古伊生泰妇产医院确诊的1～14岁的CVA60例，随机分为：(1)孟鲁司特治疗组：30例：男15例，女15例，平均年龄（6.5±2.5）岁，病例选取的诊断标准：符合中华医学会儿科学分会呼吸学组儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2008年修订）诊断[三]咳嗽变异性哮喘的诊断标准[6]。(2)常规治疗组30例：男16例，女14例，平均年龄（6.9岁±2.6）。入选60例患儿均同时亦排除肺炎、气管异物吸入等其他疾病。健康对照组：选择同期门诊体检的健康儿童30例：男17例，女13例，平均年龄（5.8±2.8）岁。纳入标准无湿疹、过敏性鼻炎及其它免疫性疾病病史及相关家族史，且近4周内无感染及用药史。CVA患儿与健康对照组在性别构成、年龄差异均无统计学意义，具有可比性。

1.2 检测方法 第1次标本采集：病例组治疗前取2mL静脉血分离血清，留晨中段尿液2mL离心取上清液，置-80℃冰箱保存，待测LTC4、LTE4。第2次标本采集：病例组经治疗1个月后，症状消失、肺部听诊异常呼吸音消失24h后再次如上留取血及尿液标本。健康对照组采集标本与其相同。孟鲁司特治疗组患儿接受常规治疗（糖皮质激素和β2受体激动剂吸入治疗、抗组胺止咳对症等治疗）和孟鲁司特（杭州默沙东制药，批号：J20120058）治疗，1～2岁 2mg，2～5 岁 4mg，6～14岁 5mg，每晚口服1次，共1个月，常规治疗组患儿只接受常规治疗。

1.3 统计学方法 所有统计均采用SPSS13.0软件进行统计处理。白三烯浓度单位以ng/L表示，数据结果以“±s”表示。计量资料在满足正态分布和方差齐的情况下，应用配对检t验、两样本t检验、多个样本均数LSD-t检验(多个样本均数间的多重比较)进行分析，以P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组CVA急性期与缓解期LTE4、LTC4的比较孟鲁司特治疗组和常规治疗组治疗前后LTC4、LTE4比较差异有统计学意义（P＜0.001）。见表 1～2。

表1 孟鲁司特组CVA患儿急性期与缓解期LTE4、LTC4的比较（±s，ng/L）

表1 孟鲁司特组CVA患儿急性期与缓解期LTE4、LTC4的比较（±s，ng/L）

项目 例数 LTE4 LTC4急性期 30 245.16±35.56 246.98±42.99缓解期 30 137.82±31.03 128.68±29.94 t值 10.854 14.451 P值 ＜0.01 ＜ 0.01

表2 常规治疗组CVA患儿急性期与缓解期LTE4、LTC4的比较（±s，ng/L）

表2 常规治疗组CVA患儿急性期与缓解期LTE4、LTC4的比较（±s，ng/L）

项目 例数 LTE4 LTC4急性期 30 235.43±29.50 249.23±47.97缓解期 30 167.11±15.38 152.30±28.71 t值 10.133 11.700 P值 ＜0.01 ＜ 0.01

2.2 孟鲁司特治疗组与常规治疗组治疗前、后LTE4、LTC4下降差值的比较 2组治疗效果差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表 3。

表3 孟鲁司特治疗组与常规治疗组CVA患儿LTE4、LTC4下降差值的比较（±s，ng/L）

表3 孟鲁司特治疗组与常规治疗组CVA患儿LTE4、LTC4下降差值的比较（±s，ng/L）

组别 例数 LTE4 LTC4孟鲁司特组 30 107.33±52.32 118.30±43.31常规治疗组 30 68.32±35.03 54.85±66.20 t值 3.236 4.190 P值 ＜0.05 ＜0.01

2.3 缓解期孟鲁司特治疗组和常规治疗组LTE4、LTC4与健康对照组的比较 孟鲁司特治疗组LTE4、LTC4水平低于常规治疗组，同时病例组缓解期LTE4、LTC4水平仍高于健康对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4～5。

表4 缓解期孟鲁司特治疗组与常规治疗组LTE4、LTC4的比较（±s，ng/L，n=30）

表4 缓解期孟鲁司特治疗组与常规治疗组LTE4、LTC4的比较（±s，ng/L，n=30）

LT值 孟鲁特司组 常规治疗组 t值 P值尿LTE4 137.82±31.03 167.11±15.38 4.459 ＜0.001血LTC4 128.68±29.94 152.30±28.71 2.982 ＜0.05

表5 缓解期常规治疗组与健康对照组LTE4、LTC4的比较（±s，ng/L，n=30）

表5 缓解期常规治疗组与健康对照组LTE4、LTC4的比较（±s，ng/L，n=30）

LT值 常规治疗组 健康对照组 t值 P值尿LTE4 167.11±15.38 100.70±32.67 9.971 ＜0.001血LTC4 152.30±28.71 109.26±23.44 6.223 ＜0.001

3 讨论

本研究结果显示，所有CVA患儿急性期LTE4、LTC4均明显增高，通过抗炎、解痉、止咳等治疗，不论是否服用孟鲁司特，在缓解期LTE4、LTC4均降低，但与正常健康儿童LTE4、LTC4水平差异仍有统计学意义，提示LTs参与CVA发病的病理生理过程，其水平不仅可反映气道炎症的存在，还反映了炎症的动态变化情况，而且其水平增高可能提示与CVA炎症的轻重及病情程度存在相关性。

Nishitsuji等[7]在对应用LTRAs治疗CVA动物模型研究中发现， 孟鲁司特能显著减少咳嗽频次、特异性的呼吸道阻力及BALF中的炎性细胞数量。Kawai等[8]国外的一项随机前瞻性双盲研究显示，LTRAs可有效地改善CVA患者的咳嗽和抑制 CVA患者对吸入辣椒素的咳嗽敏感性[9]。本研究结果显示，在CVA缓解期，孟鲁司特治疗组的LTE4、LTC4明显低于常规治疗组，而且治疗前后LTE4、LTC4下降的值较常规治疗组更明显，提示LTRAs可减少LTE4、LTC4释放，说明LTs在CAV治疗中对于控制临床症状有一定的疗效。

多数CVA患者经过系统治疗后咳嗽症状消失，但是停药后咳嗽可能重现。有相当部分的CVA儿童最终出现喘鸣。据报道一项儿童CVA 6～96个月的随访结果显示，有9%～75%的患儿发生喘息[4]，平均有约30%的CVA儿童最终进展为典型哮喘CV。使用抗炎药物早期干预，可有利于预防CVA向典型哮喘CV的发展。本研究结果显示，CVA病例组缓解期LTs仍高于健康对照组，差异有统计学意义，也提示在CVA缓解期仍需持续抗LTs治疗，具体疗程有待进一步探究。

综上所述，LTs参与CVA发病的病理生理过程，其水平的增高可能提示与CVA炎症的轻重及病情程度存在相关性。LTRAs对于控制CVA的临床症状有一定的疗效。在CVA缓解期需持续抗LTs治疗，具体疗程仍需进一步的探究。

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[2] Fujimura M，Hara J，Myou S.Change in bronchial responsiveness and cough reflex sensitivity in patients with cough variant asthma:effect of inhaled corticosteroids[J].Cough,2005，25(l):5.

[3] Hanflaway PJ,HOPPer GD.Cough variant asthma in children[J].JAVA,1982,247(2):206-208.

[4] 安淑华，王艳艳，宋庆，等.儿童哮喘相关因素Logistic回归分析[J].临床儿科杂志，2010，28(5):455-458.

[5] Montuschi P,Mondino C,Koch P,et al.Effects of a leukotriene receptor antagonist on exhaled leukotriene E4 and prostanoids in children with asthma[J].J Allergy Clin Immunol，2006，118(2):347-353.

[6] 中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童支气管哮喘防治常规（试用）[J].中华儿科杂志，2004，42（2）:100－106.

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[8] Kawai S,Baba K,Matsubara A,et al.The efficacy of montelukast and airway mast cell profiles in patients with cough variant asthma[J].Asthma,2008,45(3):243-250.

[9] Lee SY,Kim MK,Shin C,et al.Substance P-immunoreactive nerves in endobronchial biopsies in cough-variant asthma and classic asthma[J].Respiration,2003,70(1):49-53.

Objective To explore the changes of the leukotriene in the children with Cough Variant asthmatic (CVA) and the infl uence of the leukotriene receptor antagonist, and symptom, and provides support for CAV controlled. Methods 60 children with CVA were analysed, 30 cases were accepted routine treatment and leukotriene receptor antagonist (LTRAs) treatment, 30 cases only accepted routine treatment, 30 children were selected as health control group, then leukotriene C4 (LTC4) and leukotriene E4 (LTE4) of level were measured respectively. Results Compare the level of LTE4、LTC4 in the stage of attack with in the CVA: In montelukast group, in the stage of attack, the level of LTE4 is (245.15+35.56) ng/L and the level of LTC4 is (246.98±42.99) ng /L; in the stable stage ,the level of LTE4 is (137.82±31.03) ng /L and the level of LTC4 is (128.68±29.94)ng /L. The level of LTE4、LTC4 in the stage of attack were signifi cant higher than that in the stable stage (P<0.001). In routine treatment group, in the stage of attack, the level of LTE4 is (235.43±29.50) ng /L and the level of LTC4 is (249.23±47.97) ng /L; in the stable stage, the level of LTE4 is(167.11±15.38) ng /L and the level of LTC4 is (152.30±28.71) ng /L. The level of LTE4、LTC4 in the stage of attack were signifi cant higher than that in the stable stage (P<0.001). Compare the decline of LTE4、LTC4 in the montelukast group with routine treatment group. In two groups, the level of LTE4, LTC4 decreased after therapy. In montelukast group, the decline of LTE4 is ((107.33±52.32) ng/L and LTC4 is (118.30±43.31) ng/L; In the routine treatment group, the decline of LTE4 is (68.32±35.03) ng/L and LTC4 is (54.85±66.20) ng /L, the treatment effect was difference in statistics(P<0.05). In the acute of CVA, the decline of LTE4、LTC4 in montelukast group were signifi cant higher than that in the routine treatment. In stable of CAV, compare the level of LTE4、LTC4 in montelukast group, routine treatment group with the healthy control group. In montelukast group, the level of LTE4 is (137.82±31.03) ng /L and the level of LTC4 is (128.68±29.94) ng /L;In routine treatment group,the level of LTE4 is (167.11±15.38)ng /L and the level of LTC4 is (152.30±28.71) ng /L; In the healthy control group the level of LTE4 is (100.70±32.67) ng /L and the level of LTC4 is (109.26±23.44) ng/L, there was signifi cant difference each other in statistics. LTRAs proved to be treated the children with CVA had the difference being statistically signifi cant in reducing level of LTs. Conclusion LTs was related with pathological and physiological process of CVA, and LTRAs has a certain effect to control the symptoms of CVA.

Cough variant asthmatic; Children; Leukotriene; Montelukast

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.22.002

内蒙古 010020 内蒙古伊生泰妇产医院 （杨林霞） 内蒙古自治区人民医院（云霞）