女性避孕药物制剂的研究进展

张 倩 综述 姚小东 宁美英 审校

1.国家卫生计生委科学技术研究所（北京，100081）；2.北京协和医学院研究生院

20世纪60年代以来，许多类型的避孕药物制剂取得了一定的发展，各种激素类与非激素类避孕制剂对提高妇女的生活质量起到了重要作用。根据不同人群的不同避孕需求，各研究机构开发出了不同给药途径的短、中、长效避孕制剂。但目前发达国家与发展中国家仍存在着很高的非意愿妊娠率，约有2.15亿妇女找不到合适、有效的避孕方法［1］。因此开发出新型安全、高效、耐受性高、副反应少、具有双重作用的避孕制剂，以满足不同人群的需求显得尤为重要。一些新型的避孕制剂如凝胶剂、埋植剂、宫内节育器（IUD）、透皮贴剂、阴道环等已取得了一定的发展并表现出了良好的避孕效果，本文就目前一些常用的避孕药物制剂作一综述。

1 短效避孕制剂

1.1 口服避孕药

复方短效口服避孕药（COCs）有效率高，不良反应发生率低，且可维持规律的月经周期，降低某些妇科疾病的发病率，成为目前使用最为广泛的避孕制剂［2］。20世纪六七十年代的研究发现，口服避孕药中较高剂量的雌激素会增加静脉血栓、卒中、心脏病、乳腺癌、宫颈癌的风险。考虑到雌激素与孕激素具有协同抑制排卵的作用，近年来COCs的发展开始侧重于研发选择性好、活性高的新型孕激素，同时开发多相型的COCs，减少雌激素的剂量以降低不良反应的发生率［3］。随着高效孕激素的开发目前COCs中炔雌醇（EE）含量已降至25～30μg，还有部分超低剂量（≤20μg）制剂。

第四代COCs优思明（Yasmin）是一种低剂量的单相口服避孕药，2000年首次在德国上市，是一种21／7（服用21天后停药7天）周期的COCs。Yasmin所含的孕激素屈螺酮（DRSP）是目前唯一与天然孕酮特性相近的孕激素，其口服吸收迅速，生物利用度约为76%。屈螺酮是抗醛固酮螺内酯的衍生物，具有抗盐皮质激素作用，可以对抗水钠潴留，避免因服用COCs引起的肥胖。Yasmin由3mgDRSP与30μgEE组成，该处方量的药物可在有效避孕的基础上治疗痤疮、改善经期综合征。

Seasonale是2003年FDA批准上市的COCs，其服药周期为91天，包括84片活性片［30μgEE和150μg左炔诺孕酮（LNG）］与7片安慰剂，这种服药方式可减少停药期，从而降低因漏服发生妊娠的风险［4］。Natazia于2010年通过FDA审批并已在美国及欧洲上市，其主要活性成分为戊酸雌二醇酯（E2V）和地诺孕素（DNG）。它是第一个在美国上市的四相口服避孕药，在28天的给药周期内，制剂中雌激素与孕激素有四种不同的比例（2～3mgDNG与1～3mgE2V）。其中，E2V是一种合成雌激素，在肠黏膜转化为17β-雌二醇发挥作用；而DNG是一种高活性的孕激素，口服后吸收迅速，生物利用度可达90%，具有弱的抗促性腺激素作用，无雌激素、抗雌激素、雄激素、盐皮质激素、糖皮质激素活性［2］。该制剂不影响促性腺激素的中枢作用机制，而是通过抑制预排卵和卵巢17β-雌二醇等外周机制来达到避孕目的［2］。实验证实，DNG具有抗增生作用，因而可用于治疗子宫内膜异位症和月经量过多。在北美与欧洲的临床试验表明，Natazia的Pearl指数分别为1.64／百妇女年、1.01／百妇女年，其避孕效果良好，但药酶诱导药物（如卡马西平、苯妥英）会降低Natazia的避孕效果，因此服用该类药物的妇女不适合选用 Natazia避孕［5］。

1.2 阴道凝胶剂

壬苯醇醚－9（N－9）是一种非离子型表面活性剂，具有较强的杀精子作用，是一种广泛应用的杀精子避孕药，使用方法简单，对人体无害。但N－9的避孕失败率较高，约为20%～25%，且几乎没有杀菌作用，在使用过程中不能避免性传播疾病的感染［6］。另外，N－9非特异性表面活性对阴道及宫颈的刺激作用可能会增加感染人免疫缺陷病毒（HIV）的危险，因此需要开发具有避孕和杀菌双重作用的制剂。

AmphoraTM是一种具有杀微生物与杀精双重作用的酸化剂，2004年经FDA批准作为润滑剂上市［7］。它具有很强的酸性缓冲特性，主要通过降低阴道内的pH来增强阴道的防御作用，这种酸性条件对精子具有灭活作用。AmphoraTM还具有很高的生物黏附性与黏滞性，可以延长制剂在阴道内的留存时间，减少使用过程中泄露造成的污染。Ⅲ期临床试验表明，AmphoraTM的安全性与避孕有效性良好，6个月内妊娠率约为10%［8］。其不含表面活性剂与激素，副作用小，对人体正常的乳酸菌无影响，但对多种性病病原体有抑制作用［8］。目前，AmphoraTM与抗逆转录病毒药物替诺福韦的复方剂型研究正在进行中［8］。

2 长效避孕制剂

20世纪70年代，随着材料科学的发展，缓控释技术也得到了不断地提升，考虑到短效口服避孕药需要每天服用，使用依从性差的问题，研究人员开始进行长效避孕制剂的开发。

2.1 皮下埋植剂

皮下埋植剂是由药物与某些具有缓慢释放特性的高分子化合物（不可降解或可降解）制成的一类长效缓释避孕制剂，具有长效、安全、有效率高等优点，术后24h即可发挥避孕效果，5年内的避孕有效率＞99.92%。皮下埋植剂给药可避免首过效应，其释药平稳，可在长效释放的同时减少血药浓度峰谷变化。其为单纯孕激素避孕制剂，主要副反应为月经改变、子宫异常出血，临床上常通过补充外源性雌激素来治疗。

皮下埋植剂适用于大部分妇女，尤其适用于不适合应用含雌激素类避孕药或IUD的妇女。20世纪60年代人口理事会研制出第一个皮下埋植避孕剂——LNG硅胶棒（Norplant），由6根囊型硅胶棒组成，埋植一次至少可使用5年。Norplant的埋植根数较多，增加了取出难度，目前已不在美国使用。Jadelle是Norplant的第2代产品，与Norplant相比有所改进，仅含2根硅胶棒，其释药速率与Norplant相似，有效期亦为5年。研究表明，Jadelle与Norplant避孕效果相似，埋植根数的减少降低了取出难度［9］，但Jadelle为基质型埋植剂，在取出时又存在易断碎的问题。

考虑到皮下埋植剂植入和取出过程中存在的问题，其研究重点逐渐转向减少埋植剂的根数，同时研究可生物降解的埋植剂。Implanon是默沙东公司（前欧加农公司）研制的单根皮下埋植剂，有效时间可达3年。其避孕有效率较高，可达99%。药酶诱导药物可使Implanon的避孕有效率降低，因此长期服用该类药物的妇女不适合采用Implanon进行避孕［10］。Implanon避孕可逆性好，＞90%的妇女在取出3～4周内恢复排卵［11］。除此之外，Implanon还具有改善痤疮、显著改善痛经的优点。但在Implanon的使用过程中常有不规则出血的发生，并且出血模式多变，无法预测，这是一些妇女中断使用的主要原因，一些人建议服用非甾体抗炎药或低剂量的口服避孕药来加以改善。另外，5%的妇女会在植入部位产生局部皮肤刺激。

美国默克公司制备的Nexplanon于2011年上市，该制剂为非生物降解的单根皮下埋植剂，活性药物为依托孕烯。Nexplanon的大小、药物含量、避孕效果、副作用与Implanon相同，但取出时Implanon只能通过高频超声或核磁共振进行定位，而Nexplanon含有15mg的硫酸钡，因此可以利用X－射线或CT扫描进行定位，降低了取出难度。另外，可单手使用的植入器也取代了以往需双手使用的植入器，使埋植过程更加简单［12］。

2.2 IUD

IUD的最初使用可追溯到100年前，20世纪60年代开始广泛研制，是一种长效、可逆的避孕措施，避孕成功率＞95%，使用时需要在医疗工作者的帮助下放置或取出。释放铜或激素等活性物质的IUD是目前应用最广泛的长效避孕制剂之一。我国已婚避孕妇女中约50%放置了IUD。IUD使用的耐受性较好，与其他避孕制剂相比更加经济。

Bayer公司制备的Mirena（曼月乐）是第一个激素类（含LNG）IUD，1990年在芬兰上市，2000在国内上市，目前已在100多个国家使用。其避孕有效率高，使用第一年的妊娠率约为0.2%，5年的累积妊娠率为0.5%～1.1%［13］。曼月乐除了避孕外对月经过多有良好的治疗作用，对盆腔炎性疾病、缺铁性贫血有良好的预防作用。其副反应与TCu380A IUD相似，但出血模式有所不同，随着曼月乐持续使用出血模式可能从开始的轻微、不规则出血变为闭经。此外，避孕的可逆性好，80%的妇女在取出12个月内妊娠。

LSC12是由Bayer公司生产的一种新型含LNG的IUD，又被称为Skyla，于2013年1月经FDA批准上市。该制剂的体外释放量为12μg／d，可使用3年。Skyla是一个T形的聚乙烯支架激素弹性体，与Mirena相比该T形支架的体积较小，更易于放置和取出。Skyla含有13.5mg的LNG，其平均释放量为6μg／d，与Mirena相比Skyla的日释放量较低。另外，Skyla的一大特点是其T形支架的上部添加了一个银环，可利用超声波对其进行定位。

IUD具有避孕成功率高、可逆性好的优点，是目前应用最为广泛的避孕制剂之一。但IUD仍存在一些问题，在今后的研究中应着重于改善IUD引起的出血，以及解决使用中易脱落、感染等问题，以提高IUD使用的可接受性与耐受性。

3 中效避孕制剂

考虑到不同妇女不同的避孕需求，各研究机构开始进行中效避孕制剂的开发，主要有透皮贴剂与阴道环。

3.1 透皮贴剂

Ortho Evra是首个上市的透皮避孕贴剂，2001年获得美国FDA 批准［14］。该贴剂含0.75mg EE和6.0mg诺孕曲明（NGMN），给药后可使药物浓度维持在稳定的范围内。EE的药动学差异是否会引起严重的副反应尚不清楚，但EE暴露的增多可能会增加静脉血栓的危险［15］。临床应用避孕失败率为0.6%，与COCs相比满意度和耐受性增加。

AG200－15Agile Patch（AP）是一种新型周效避孕贴剂，由15cm2药物基质层和控制药物释放的黏胶剂组成，总面积为26cm2，含有2.30mg EE 与2.60mg LNG。第一阶段的药动学研究表明，该贴剂中EE的释放量约为30μg／d，低于Ortho Evra中EE的释放量，较低浓度的EE可降低静脉血栓的危险，因 此 应 用 过 程 中 的 安 全 性 得 到 提 高［16－17］。Archer等［18］研究了AP在不同外部温度、湿度、运动条件下的药动学特性，结果表明在较高湿度、温度或运动条件下EE与LNG血药浓度会有所降低，但仍在避孕有效浓度范围内，同时在各种条件下贴剂的黏附性无明显不同。该课题组又就不同给药部位对AP药动学影响进行了研究，结果表明AP是一种耐受性较高的避孕制剂［19］。

3.2 阴 道 环

阴道环是20世纪70年代初发展起来的一种中效避孕制剂［20］。阴道环给药方式简单易行，不需要特殊训练即可自行取放，大大提高了使用的顺应性。另外，阴道环避孕可避免胃肠吸收和肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度，具有高效性（相似或优于片剂），同时可避免片剂漏服引起的避孕失败，并可达到长期避孕的效果。与口服避孕制剂相比，使用阴道环可降低头痛、恶心、乳房疼痛副作用的发生率，但对阴道可能有一定的刺激性［13］。这些优点使阴道环使用的可接受性、耐受性较高。

NuvaRing是欧加农公司生产的一种复方避孕阴道环，于2002年首次上市。NuvaRing包含两种活性成分ENG与EE。甾体药物分子在外膜中有较慢的渗透速度，从而可达到控释效果［21］。其避孕效果较好，Pearl指数为0.25～1.75［22－23］。另外，NuvaRing产生静脉血栓的可能性较小，在使用期间可能会出现异常子宫出血的副作用。

另一种已上市的阴道环为Progering，它是一种用于哺乳期妇女避孕的黄体酮缓释阴道环，由美国人口理事会开发研制，目前已在智利等多个国家使用。Progering是由均匀的硅胶弹性体和微粉化的黄体酮制成的基质型阴道环，在使用的3个月内可每天释放约10mg黄体酮。黄体酮为天然孕激素，其作用机制主要是增加催乳素的作用，从而抑制下丘脑－垂体－卵巢轴功能，用于哺乳期避孕具有较大的优势。Progering可以延长哺乳期闭经，减少出血，提高血红蛋白水平，改善贫血［24］。研究表明，Progering的避孕有效率与TCu380AIUD相似（年妊娠率为0～1.5%），但给药方式更加简单、方便。

Nestorone是由人口理事会开发的1年用阴道环，是一种EE与烯诺孕酮（NES）的复方制剂。NES为19－去甲基孕酮衍生物，无雄激素、雌激素、糖皮质激素活性，具有抗雄激素活性，可避免雄激素样副作用，其与孕酮受体的结合具有更高的专一性与选择性，这些特性可减弱激素相关的副作用。NES口服无活性，但通过阴道环制剂给药可产生高效避孕作用［25］。Ⅲ期临床试验结果表明，Nestor－one的有效性高，安全性与其他上市的激素制剂类似。该阴道环可自行放置，使用期间舒适度好，不影响正常生活，受试者的满意度高［26］。Nestorone给药后使用21天，然后取出7天，可连续使用13个周期，与其他阴道环相比更加经济，尤其适合医疗资源匮乏、贫困地区的妇女使用。

未来阴道环制剂的研究应侧重于选用生物相容性好的材料以降低阴道环的刺激性，开发具有较长使用周期的阴道环以降低医疗成本。鉴于人们希望在避孕同时防止性传播疾病，研究具有避孕与抗HIV双重作用的阴道环将会成为未来研究的热点。

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