大肠癌内镜诊断的研究进展

大肠癌内镜诊断的研究进展

张骅张民1

(中国医科大学航空总医院，北京100012)

关键词〔〕大肠癌；内镜诊断

中图分类号〔〕R57〔

通讯作者：张民(1975-)，男，副主任医师，主要从事心血管疾病研究。

1襄阳市中心医院

第一作者：张骅(1971-)，男，主任医师，博士，主要从事消化道内镜研究。

大肠癌(CRC)是世界第三大常见的恶性肿瘤，在欧美国家居恶性肿瘤死因的第2位〔1，2〕。在我国，大肠癌的发病率位于全部恶性肿瘤的第4～6位，居消化道恶性肿瘤的2～3位〔3，4〕。早期CRC治疗的预后较好，然而早期CRC往往无症状或症状不明显，易被忽视。因此，早发现、早诊断、早治疗，是CRC重要防治策略之一。

1全结肠电子内镜

全结肠电子内镜是CRC高危人群的首选检查方法，但因其依从性差，多用于精筛或进一步的诊断和治疗。电子肠镜对病变的显示直观、敏感性高，借助镜头上附着的图像放大装置，能直接观察结肠的肠壁、黏膜的改变，还能直视肿瘤的大小、形态、部位、浸润范围及能行息肉或早期病灶切除，对可疑患者能取活组织行病理检查，提高诊断阳性率和早检率。

2放大内镜及染色内镜

内镜的放大倍率是随着腺开口形态、直径大小和诊断要求而改变，通过无级倍率的调节，最大倍率可达200倍，介于肉眼与显微镜之间，相当于实体显微镜的效果，便更准确区分肿瘤性病变与非肿瘤性病变。放大内镜用于观察腺管开口形态简单实用，对于判断肿瘤性、非肿瘤性病变、早期癌具有重要意义，可以大致预测病理组织学诊断及早期CRC的浸润深度，符合率可达95%以上。由于能够即时判断病变的性质，从而即时选择是否内镜下治疗或外科手术。

新型变焦放大结肠镜除常规功能外尚可将病灶放大100～150倍，能细致观察结直肠黏膜腺管开口，即隐窝的形态。变焦结肠镜在诊治结直肠肿瘤时具有以下优点：①能从近距离的正面、侧面、中等距离或远距离观察病灶，了解其肉眼形态、发育样式、局部性状和范围；②可观察病灶的硬化程度和周围皱襞的集中情况，可利用空气量的变化使病灶形状发生改变，并以此判断病灶的黏膜下侵犯程度。③能接近病灶观察其微小构造并进行隐窝的具体分型，从而提高了肿瘤侵犯程度的判断准确率〔5〕。总之，放大内镜诊断主要涉及两个方面：①质的诊断：鉴别正常上皮、过形成上皮、组织异型程度和上皮性肿瘤(腺瘤和癌)。②量的诊断：判断癌浸润深度和范围〔6〕。

放大染色内镜检查技术在内镜诊断中的应用逐渐增多，可以看到以前从未观察到的微细结构。应用最成功的是发现大肠黏膜腺管开口与组织病理学关系。它使在内镜下人活体内鉴别肿瘤与非肿瘤病变，鉴别肿瘤良性与恶性病变成为可能，部分地实现了“视觉活检”〔7〕；又称“光学活检技术”。放大色素内镜是在放大内镜的基础上，局部应用染料以增强病变定位和特征。染色法内镜所选用的色素必须符合以下基本原则：①对人体既无毒也无害。②与消化道黏膜橘红色能形成强烈反差。③对黏膜有良好的亲和性。④能如实反映消化道黏膜的细微变化〔8〕。

常用染料有靛胭脂、亚甲蓝、甲苯胺蓝、碘溶液、刚果红、酚磺酞等，局部喷洒染料后在放大内镜下观察病变处大肠腺管开口的形态，并按工藤法进行分类诊断，有助于早期发现黏膜非典型增生和癌变。进行黏膜染色时，通常采用0.4%靛胭脂，染色后可将病变的范围及表面形态清楚地显示出来，另外，由于靛胭脂为黏膜非吸收性染料，当视野不清或染色效果不佳时，可以冲洗后再染色，以获得理想的染色效果。然后采用放大电子肠镜对大肠腺管开口形态进行仔细观察。

染色放大肠镜存在检查时间长，放大倍数越高受肠蠕动的影响越明显，操作较复杂等问题，临床上推广应用尚受一定限制。目前细胞内镜和显微内镜分别达到对细胞扩大1 125倍及对内镜成像放大1 000倍，前者可见细胞核和细胞结构，后者可看细胞和亚细胞结构。

3窄带内镜(NBI)〔9，10〕

传统电子内镜由白光照明，NBI技术在光源的前方装有彩色滤镜，光线通过滤过器将红色、绿色、蓝色三色光谱中的宽带光波进行过滤，仅留下415、540、600 nm波长的窄带光波，由于血液对蓝、绿光吸收较强，因此可增加黏膜血管模式的清晰度，提供的图像强调黏膜血管形态及表面结构，称为电子染色。NBI不仅观察肠黏膜腺管开口，特别是能清晰显示出肠黏膜血管网来区分肿瘤性病变，从而提高肿瘤性病变的诊断率〔11〕。NBI模式下，在结肠肿瘤性病灶周围，正常黏膜表层的毛细血管延伸至病灶边缘处即终止延伸，使得肿瘤性病变与周围正常黏膜的边界更为清晰。同时肿瘤性病灶内的血管密度高，结构紊乱，在窄带光照下，病灶的色调更深，在视野中更为突出〔12〕。因为 NBI修饰具有独特的成像效果，可强化毛细血管形态(CP)和黏膜表面结构〔13，14〕。能够很好地区分非瘤性病灶和瘤性病灶(光学染色)，可以使难辨的内镜结果容易辨认，而并不需要染色液〔14～16〕。但是，NBI在区分内镜可治疗病灶与需外科手术治疗方面，并不优于色素内镜〔17〕。

NBI具有放大内镜和染色内镜双重功能。目前，该项技术仍处于临床研究阶段。它具有两个重要特点：一是结合放大内镜可以观察病变及黏膜表面的细微结构，无须染色即可进行腺管开口分型，可取代染色内镜；另一是NBI可以清晰地观察病变部位及周围的黏膜内微血管的结构〔18〕。

4富士能智能染色内镜技术(FICE)大肠镜

最佳谱带成像系统〔19，20〕，即FICE可较准确地预测病变的病理分型。FICE是继色素放大内镜后胃肠疾病诊断领域中的一项新技术〔21〕，是近年来一种具有计算机虚拟色成像功能的新型内镜。它可根据特殊波长，组合不同颜色、不同波长范围的内镜图像，从浅到深设定组织反射程度，并根据想要的波长进行图像重建，从而发现肉眼难以发现的病变。它将放大内镜及染色技术相结合，放大倍数最大达200倍，可以发现普通内镜不能发现的微小病变。FICE还通过不同的红、绿、蓝色(RGB)组合产生不同颜色和深色的图像，可分别突出显示黏膜表面形态观察腺管开口或微血管的状态，能很好地按黏膜腺管开口特征进行Kudo分型。FICE技术对大肠病变腺管开口及微血管形态的观察，使普通内镜条件下不能识别的异常组织变得清晰可辨，可以预测肿瘤性病变的诊断和早期CRC浸润程度，为能否行镜下处理或外科治疗提供可靠的理论依据。Pohl等〔22〕研究中纳入63例结肠病变患者，通过标准结肠镜、放大内镜和FICE比较发现，FICE诊断腺瘤性息肉的准确率高于标准结肠镜，与放大内镜在鉴别腺瘤性息肉和非腺瘤性息肉价值方面相当，对肿瘤性病变的诊断与组织病理学诊断的一致性为90%，可大致判断病变的浸润程度。

FICE是基于光谱分析技术原理而成。光谱分析技术将普通的内镜图像经处理、分析产生一幅特定波长的分光图像。这种分光图像的单一波长被赋予红色(R)或绿色(G)或蓝色(B)。不同组合的RGB分光图像再经处理产生FICE特定图像。可以在400～600 nm之间以5 nm间隔任意选择波长，不同组合的RGB可呈现不同的颜色及不同层次的深度，有利于观察黏膜表层结构、毛细血管形态结构，反映黏膜微细凹凸变化，增强黏膜表面血管和其他结构的可见度，内镜医生根据所要观察的组织结构选择最合适的波长范围。FICE技术成像系统具有普通电子内镜和FICE两种工作模式，并允许染色/白光状态两种模式之间的快速转换，染色质量均一、同色素内镜相比，操作简单，可用面板按钮、内镜开关或脚踏开关来控制。与既往普通的色素内镜相比，无需染色便可清晰地观察黏膜腺管的形态，因此称之为电子染色，从而能替代色素内镜用于发现扁平病变并观察其黏膜的微细结构；充分利用FICE技术相对于色素喷洒的优势，通过观察黏膜及黏膜下血管纹理，推测病变的组织类型及浸润深度〔6〕。

FICE主要着眼于观察消化道黏膜表面的微细腺管形态及微血管形态，从而发现一些在普通内镜下难以发现的病灶，实现了靶向活检，提高疾病的诊断准确率，可以更加精确地诊断消化道黏膜的组织学改变、异型增生及早期癌〔23〕。

具有FICE或NBI功能的放大内镜在发现早期大肠腺瘤、区别瘤性和非瘤性病变及判断病变的浸润深度方面等同于传统的染色内镜，优于普通内镜，而且和传统的染色内镜相比具有便于操作、无需染料、省时省力、安全性大等优点。通过电子染色的功能对大肠黏膜腺管开口分型的辨别，可以为早期CRC及其癌前病变的病变性质作出实时、准确地诊断并指导内镜下治疗〔24〕。

5自发荧光内镜(AFE)

在不用外源性荧光物质的情况下，应用低功率激光照射组织，激发组织产生比激光波长更长的荧光，即自体荧光，其来源为体内固有的源性荧光团亦称荧光分析法。一些荧光药物如卟啉衍生物，可以选择性地在肿瘤组织中蓄积，以激光诱发荧光可成为内镜下黏膜活检的导向标志。通过光谱分析可以对体内病灶、体外标本和切片做出诊断。AFE系统光源可以产生普通光与荧光激发光，内镜先端的高灵敏度微型图像传感器(CCD)可以捕捉到上述信号，并通过影像处理中心获得高清晰度的内镜图像与荧光图像。正常组织与肿瘤组织分子结构不同，他们的荧光光谱特征也不一样，根据这个特征，可以鉴别正常组织和肿瘤组织。在电子内镜下对自发荧光图像进行定量分析，大肠肿瘤性和非肿瘤性病变中两者的两个自发荧光指数有显著性的差异，其诊断CRC及其癌前病变尚乏统一的量化标准，给诊断带来一定的困难。缺点为荧光染料具有毒副作用，仪器价格昂贵及有1/4的假阴性率。

6共聚焦激光显微内镜(CEM)〔25，26〕

它可同时进行电子内镜和共聚焦显微镜检查，在进行消化内镜检查的同时对黏膜活细胞进行表面下成像，可提供放大1 000倍的图像，并能直接观测活体消化道表面及表层以下250 μm的组织学结构。能够进行实时无创性组织学检查，有助于靶向活检。CEM的应用，标志着内镜诊断技术从形态学向组织学的跨越，其原理誉为“光学活检”。可用于：①活体组织的实时成像，以研究细胞学过程，以期帮助发现导致疾病过程的早期细胞学改变并监测疾病的演变。②活体组织成像以发现先于疾病表现的分子改变，而分子改变通常要早于可经普通内镜发现的结构改变之前。以期帮助疾病的早期发现、诊断和分期。③对治疗的在体反应观察。可在体内观察新药或生物制剂，清楚地明确病人是否表达特异的靶体和途径。目前常用的荧光剂有静脉注射10%荧光素钠，局部喷洒0.05%盐酸吖啶黄。结肠癌CEM图像特点：隐窝呈管状、绒毛状、结构不规则、杯状细胞数量减少或缺失，有时见细胞间隙。

7超声内镜(EUS)〔27～29〕

目前应用的结肠EUS有两类：一类是应用EUS进行检查，内镜前端安装微型超声探头，通过操纵这种内镜，不仅可以对疾病做相应诊断，还可以进行一系列的介入治疗；一类是通过内镜活检孔道插入微探头EUS。前者适用于较厚的或肠腔外病变的诊断，后者主要适用于表面型病变和较浅病变的探查，它的优点是微探头可以通过内镜活检孔送达大肠各部位，在内镜观察的同时进行实时超声探查，还可同时活检，其缺点是探查范围小，影像质量、穿透能力及仪器的耐久性尚未达到理想要求。大肠壁的超声图像可依回声高低分为5层，即高、低、高、低、高，第1、2层为黏膜层，第3层为黏膜下层，第4屡为固有肌层，第5层为浆膜层。CRC基本EUS表现为低回声肿瘤图像；一层或多层肠壁结构不清、消失、扭曲、中断或增厚；周围脏器和淋巴结受累。

8结肠胶囊内镜(CCE)〔30〕

CCE依从性好，缺点是要有复杂的肠道准备，价格昂贵，部分不能取得全结肠满意图片，目前不能做活检和治疗，特别是胶囊的推进速度和观察视野方面有待进一步研究。未来趋势是能取活检或进行内镜下治疗的可控制的CCE和胶囊超声内镜(CUE)的研发利用。

在CCE进行广泛的临床应用之前，有一些关键的问题需要解决的：①大样本的前瞻性关于CRC和其他结肠疾病筛查的临床研究；②用更大型号的结肠CCE进行检查时，其滞留率、并发症及患者的耐受情况；③结肠CCE在肠道准备欠佳的(尤其是结肠)患者中其检查效果；④和常规结肠镜检查相比，结肠CCE的成本效益，因为结肠CCE下的阳性发现通常需要在常规结肠镜下进行进一步明确。CCE诊断新生物病变的准确性受到胶囊和病变距离的影响，而且，结肠胶囊内镜的读片的时间要比常规结肠镜长；⑤关于最佳的肠道准备方法和读片方法的研究需要进一步开展〔31〕。

9螺旋CT仿真内镜(CTVE)

仿真内镜成像技术：将所获得轴位容积数据输入同机配备的Volume Wizard工作站进行CTVE检查。运用Flythrough软件，设置阈值为-600～380 Hu，采用自动导航或选择手动控制行进路线，从直肠远端逐渐深入肠腔至回盲部，通过旋转拉伸“三角”定位线调整感兴趣区(ROI)肠腔的视野，分别选择由盲肠向直肠方向或直肠向盲肠方向，调整好图像的阈值及透明度，模拟电子肠镜观察肠腔。同时运用工作站中的2D、3D软件针对CTVE发现的病灶，进行多模式重建处理〔多平面重建(MPR)、表面阴影显示(SSD)、透明法重建(Ray-sum)、重大宽度投影(MIP)等〕，在显示CTVE图像的同时，同一屏幕可分别显示三维冠状位，矢状位及轴位的图像，通过上下、左右移动“十字”定位线观察ROI肠腔内的三维结构及肠腔外邻近器官的组织关系，选择最佳显示病变的图像摄片。

目前最常用的是CT仿真结肠镜(CTVC)，多用于大肠隆起性病变。CTVC能准确显示病变的位置、数目，对于直径5 mm以上的隆起性病变有较高的诊断价值〔32〕。

CTVE技术是一项微创性的结直肠肿瘤的检查方法，不仅可以显示肠腔不规则狭窄、单发或多发结节样隆起及菜花样病变，还可多视角、整体观察病变，结合内外表面重建及横断面图像了解肠壁增厚、淋巴结肿大、结肠旁脂肪或盆壁侵犯等外侵征象。重建的模拟肠镜图像与电子内镜下直视病变的形态基本相同，优于下消化道双重对比造影对病变形态的显示。肠管内外表面重建图像所显示病变部位、范围与下消化道双重对比造影相一致。

CTVE与电子结肠镜相比较具有明显的优势：①CTVE对大肠梗阻性病变的应用已经超出电子内镜的诊断范围，可越过梗阻部位，了解近侧肠腔内的情况，避免了多发病变的漏诊。为外科手术完整的切除病变提供有效保障。②CTVE结合MRP、SSD、Ray sum等方法后，其定位能力明显优于电子结肠镜。③CTVE可以在二维、三维图像间任意转换，有利于观察肠壁及肠外器官，增加了检查的兼容性。④CTVE检查可以发现其他器官的转移、局部浸润及局部淋巴结转移。⑤CTVE是无创，患者易接受的检查大肠病变的新方法，具有操作简单方便、时间短、安全无痛等特点。尤其适合于不能承受普通肠镜检查的病人。不足之处：①肠道准备欠佳时，结肠粪便伪影易导致假阳性；②不能真正观察黏膜的组织学改变，不能活检；③扁平病灶及炎性病变不易检出；④结肠充气不足及充气过度影响检查结果；⑤患者接受的放射线危害、费用昂贵、CTVE后处理费时、缺乏真实的色彩，影响对病变范围、性质的判断，不能实施治疗手段。

10磁共振内镜(MRVC)

MRVC利用专门的计算机软件功能，将MR容积扫描获得的图像数据进行后处理，对空腔器官内表面具有相同像素值范围的部分进行三维重建，再利用计算机的模拟导航技术进行腔内观察，并赋予人工伪色彩和不同的光照强度，最后连续回放，即可获得类似常规结肠镜行进和转向直视观察效果的动态重建图像〔33〕。

11光学相干断层扫描(OCT)、内镜光学相干断层扫描技术(EOCT)

该技术与EUS相似，只是其成像原理是光，而EUS成像原理是声。此外，该技术的分辨率是EUS的10倍。初步的研究结果表明，OCT测定得到的组织结构的层面厚度和组织形态学检查结果相比较，二者显著一致。

综上，内镜功能的进一步完善，分辨率的进一步提高，将有助于观察和识别更加细微的大肠黏膜结构的变化，使内镜对CRC的诊断更上—个新的台阶。

12参考文献

1Jemal A，Siegel R，Ward E，etal.Cancer statistics 2009〔J〕.CA Cancer J Clin，2009；59：225-49.

2Ferlay J，Autier P，Boniol M，etal.Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006〔J〕.Ann Oncol，2007；18：581-92.

3王双双，关景明，范玉晶.大肠癌发病的相关因素〔J〕.世界华人消化杂志，2005；13(4)：534-6.

4Ferlay J，Shin HR，Bray F，etal.Estimates of worldwide burden ofcancer in 2008：GLOBOCAN 2008〔J〕.Int J Cancer，2010；127(12)：2893-917.

5刘思德，姜泊，周殿元.早期大肠癌内镜诊疗新技术简介〔J〕.现代消化及介入，2008；13(3)：226-30.

6徐富星，项平.下消化道内镜学〔M〕.上海：上海科学技术出版社，2011:123.

7Parra-Blanco A，Jiménez A，Rembacken B，etal. Validation of Fujinon intelligent chromoendoscopy with high definition endoscopes in colonoscopy〔J〕.World J Gastroenterol，2009；15(42)：5266-73.

8王强修，刘晓红.消化道肿瘤内镜活检诊断与治疗〔M〕.北京：人民军医出版社，2010：281.

9Sakamoto T，Saito Y，Nakajima T，etal.Comparison of magnifying chromoendoscopy and narrow-band imaging in estimation of early colorectal cancer Invasion depth：a pilot study〔J〕.Dig Endosc，2011；23：118-23.

10Zhou QJ，Yang JM，Fei BY，etal.Narrow-band imaging endoscopy with and without magnification in diagnosis of colorectal neoplasia〔J〕.World J Gastroenterol，2011；17(5)：666-70.

11吕农华，郭贵海.老年人大肠癌的内镜诊治进展〔J〕.老年医学与保健，2008；14(6)：328-30.

12周庆红，姚礼庆，陈巍峰，等.窄带成像系统在结肠镜检查中的应用〔J〕.中华消化内镜杂志，2007；24(5)：438.

13Gono K，Obi T，Yamaguchi M，etal.Appearance of enhanced tissue features in narrow-band endoscopic imaging〔J〕.J Biomed Opt，2004；9(3)：568-77.

14Sano Y，Muto M，Tajiri H，etal.Optical/digital chromoendoscopy during colonoscopy using narrow band imaging system 〔J〕.Dig Endosc，2005；17suppl:s43-5.

15Machida H，Sano Y，Hamamoto Y，etal.Narrow band imaging for differential diagnosis of colorectal mucosal lesions：a pilot study〔J〕.Endoscopy，2004；36：1094-8.

16Tanaka S，Kaltenbach T，Chayama K，etal.High-magnification colonoscopy(with videos)〔J〕.Gastrointest Endosc，2006；64(4)：604-13.

17黄志刚.消化内镜高清内镜和窄带成像综合图谱〔M〕.北京：人民卫生出版社，2012：109.

18钱丽佳，李玉明.放大内镜下人工智能电子染色及窄带成像技术在消化道早癌诊断中的应用〔J〕.中国微循环，2009；13(6)：621-3.

19Coriat R，Chryssostalis A,Zeitoun JD，etal.Computed virtual chromoendoscopy system(FICE):a new tool for upper endoscopy〔J〕? Gastroenterol Clin Biol，2008；32(4)：363-9.

20Pohl J，May A，Rabenstein T，etal.Computed virtual chromoendoscopy：a new tool for enhancing tissue surface structures〔J〕.Endoscopy，2007；39(1)：80-3.

21Ringold DA，Sikka S，Banedee B.High-contrast imaging(FICE) improves visualization of gastrointestinal vascular ectasias〔J〕. Endoscopy,2008；40(Suppl 2)：26.

22Pohl J，Nguyen-Tat M，Pech O，etal.Computed virtual chromoendoscopy for classification of small colorectal lesions：a prospective comparative study〔J〕.Am J Gastroenterol，2008；103(3)：562.

23刘海峰.放大胃镜和FICE技术在胃癌及癌前病变诊断中的应用〔J〕.武警医学，2007；12(18)：939-42.

24姜泊，龚伟.如何提高早期大肠癌及癌前病变内镜诊断率〔J〕.广东医学.2011；32(1)：1-5.

25李延青，何克裕.共聚焦激光显微内镜图谱〔M〕.北京：中国医药科技出版社，2009:149.

26Smith LA，Tiffin N，Thomson M，etal.Chromoscopic endomicroscopy：in vivo cellular resolution imaging of the colorectum〔J〕.J Gastroenterol Hepatol，2008；23：1009-23.

27孙思矛.电子内镜超声诊断及介入技术〔M〕.北京：人民卫生出版社，2011:3.

28金震东，李兆申.消化超声内镜学〔M〕.北京：科学出版社，2011:346.

29Roseau G.Flexible endoscopic ultrasonography for rectal cancer：staging and follow-up〔J〕.Acta Endosc，2010；40：127-31.

30Faigel DO，Cave DR.Capsule endoscope〔M〕.Washington DC,2009:15.

31李兆申，金震东，邹多武.胃肠道疾病内镜诊断与治疗学〔M〕.北京：人民卫生出版社，2009:65.

32万德森.结直肠癌〔M〕.北京：北京大学医学出版社，2008:475.

33刘林祥，刘玉金，陈克敏.CT、MR仿真结肠镜研究进展〔J〕.泰山医学院学报，2005；26(1):71-4.

33费格尔·凯夫，著.张澎田，译.胶囊内镜图谱〔M〕.北京：北京大学医学出版社，2009：15.

〔2013-06-17修回〕

(编辑安冉冉/张慧)