消融联合化疗和(或)靶向药物治疗老年非小细胞肺癌的临床疗效

张宗城 叶 桦 岑建宁 张艳玲 刘 丽 (广州医学院荔湾医院肿瘤科，广东 广州 510170)

晚期肺癌，尤其是老年患者，临床主要采用创伤性较小的治疗方法以尽量清除病灶，消除临床症状，提高患者的生存时间和生存质量。射频消融术是通过射频电流在肿瘤内部产生热量，将肿瘤细胞杀灭的疗法，该疗法具有微创，对正常组织损伤小的优点，在肺癌、肝癌等多种实体瘤的治疗中发挥了重要的作用〔1〕。冷冻消融术治疗肿瘤的基本原理是:利用高压氩气在刀尖急速膨胀，可在1 min之内将病变组织冷冻至－140℃，又可借高压氦气膨胀升温，融化冰球，快冻慢融、反复冻融对组织的摧毁最为彻底〔2〕。吉非替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，临床研究证实，其对肿瘤细胞的生长、转移以及血管的生成均有抑制作用〔3〕。本研究探讨消融联合化疗和(或)分子靶向药吉非替尼治疗老年非小细胞肺癌的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2009年1月到2012年12月期间我院收治的非小细胞肺癌老年患者64例，获得患者的知情同意和医院伦理委员会的批准后，随机数字表法分为观察组和对照组各32例。所有患者UICC肺癌TNM分期均为Ⅲb、Ⅳ期或者为Ⅲa期但难以耐受手术或者拒绝接受手术治疗，无吸烟史。观察组，年龄60～82〔平均(68.17±11.28)〕岁，瘤体直径2.6～6.8〔平均(3.97±1.42)〕cm，Karnofsky评分均≥60分，术前活组织检查证实为非小细胞肺癌，病理类型为腺癌;对照组，年龄60～79〔平均(67.92±11.31)〕岁，瘤体直径 2.4～6.6〔平均瘤体直径为(3.83±1.37)〕cm，Karnofsky评分均≥70分，术前活组织检查证实为非小细胞肺癌，病理类型为腺癌。两组患者在年龄、瘤体直径、Karnofsky评分、肿瘤病理类型上的对比，差异均没有统计学意义(P＞0.05)，两组患者具有可比性。

1.2 纳入标准 参照美国国家综合癌症网络制定的《非小细胞肺癌临床指南》〔4〕中的相关标准进行诊断，所有患者均经过胸片、肺部CT或者磁共振检查、肺部活组织检查，确定诊断为非小细胞肺癌，病理类型为腺癌。同时排除合并心肝肾功能衰竭、血液系统疾病、急性心脑血管事件、严重恶病质、肺部感染性病灶的患者;排除对本研究所用药物过敏的患者。

1.3 治疗方案 两组患者入院后均按照非小细胞肺癌的常规治疗措施进行干预。包括吸氧、监测生命体征，化痰平喘、调整水电解质和酸碱平衡、加强补液营养支持治疗等。两组患者均给予化疗和(或)分子靶向药吉非替尼口服，化疗方案采用多西他赛、吉西他滨、培美曲塞±铂类;化疗间歇期口服吉非替尼(阿斯利康制药有限公司生产，国药准字J20100014)，每日1次，每次0.25 g，持续服药直到患者拒绝服药或者病情恶化;或直接口服吉非替尼，剂量同上。观察组在对照组治疗方案的基础上，加用行射频或冷冻消融治疗。射频消融治疗采用美国RITA Medical Systems Inc.生产的RITA 1500射频发射器，发射频率为460 kHz，最大功率为250 W。射频消融治疗采用RITA StarBurst XL电极针，包含5个消融点，通过配套软件治疗的功率、阻抗以及消融点的温度。治疗的时间根据消融点温度的上升情况而定。冷冻消融术采用以色列Galil冷冻消融系统，配1.47 mm冷冻穿刺探针;术前1 h给予口服镇痛、镇咳药，射频消融术开始前常规给予2 mg盐酸吗啡注射液静脉注射，术中根据情况补充使用。肿瘤直径超过5 cm，则给予更换消融电极位点，注意不同消融区域应相互覆盖，使消融区域完全覆盖肿瘤并超过肿瘤边缘0.5～1.0 cm以尽可能完全杀灭肿瘤组织。最后行针道消融后取出消融针。消融术后需常规给予应用抗菌药物预防感染。

1.4 观察指标 两组患者治疗前、治疗后1个月、3个月均给予行胸部CT以了解病灶的变化情况，同时根据患者病灶大小的变化进行疗效评价。疗效的评价参照世界卫生组织发布的实体瘤评价标准进行评价。经过治疗后，患者的病灶完全消失超过4 w为完全缓解(CR);患者的病灶缩小超过50%，且维持时间超过4 w为部分缓解(PR);患者的病灶增大超过25%，或者发现新的病灶为进展(PD);患者的病灶变化介于PR和PD之间为稳定(SD)。以CR和PR为有效。对比两组治疗3个月的有效率。采用肿瘤病人生活质量评分标准〔5〕从食欲、精神、睡眠、日常生活和人际交往对两组患者的生活质量进行评估。量表评估总分为25分，评估结果＞15分为生活质量良好，≤15分为生活质量差，对比两组患者治疗1个月后的生存质量。

1.5 统计学方法 采用SPSS17.0进行t及χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效对比 观察组CR 7例，PR 15例，SD 7例，PD 3例，有效率为68.75%明显高于对照组(CR 3例，PR 9例，SD 15例，PD 5例，有效率为37.50%，P ＜0.05)。

2.2 两组患者生活质量评估对比 观察组生活质量良好比例(71.88%)明显高于对照组(46.88%)(P＜0.05)。

2.3 不良反应发生情况 观察组治疗期间不良反应有8例出现术后疼痛，3例发热，9例腹泻，15例皮疹;对照组有1例出现疼痛，0例发热，10例腹泻，18例皮疹。观察组疼痛、发热的发生率均显著高于对照组(P＜0.05)，而两组患者腹泻和皮疹发生率的对比，差异均无统计学意义。两组患者治疗期间不良反应均较轻微，给予对症处理后可逐渐缓解，未影响治疗的进行。

3 讨论

肺癌为老年人群发病率较高的一种恶性肿瘤，由于本病早期无特异性的临床症状，多数患者在肺癌的中晚期才获得确诊，失去了早期接受根治性切除术的机会。非小细胞肺癌为肺癌的主要类型，中晚期的非小细胞肺癌患者多肿瘤体积较大，在侵犯局部组织的同时多伴有远处转移，临床治疗上通过多种治疗措施的综合运用以控制肿瘤的发展，改善患者的生活质量，延长患者的生存时间〔6〕。化疗、放疗、射频及冷冻消融等均是临床常用的治疗措施。对于老年非小细胞肺癌患者，由于其基础条件较差，对医源性创伤以及药物的毒副作用耐受性较差。因此，在保证治疗安全性的前提下，进一步提高老年非小细胞肺癌临床疗效是临床研究的重点。

在本研究中，观察组增加采用射频或冷冻消融术治疗，射频消融术为一种微创治疗方法，通过射频电流，使肿瘤内部产生热量，杀灭肿瘤细胞，准确消除肿瘤病灶。射频消融术对患者造成的损伤小，且疗效确切，已经成为临床多种实体瘤的治疗措施〔7〕。黄建钊等〔8〕的研究证实，射频消融治疗直径＜5 cm的肝癌，可达到和手术切除相似的临床疗效。在本研究中，观察组经过治疗后，其有效率为68.75%，这与范婷婷〔9〕的研究结果基本一致。冷冻消融采用高压氩气在针尖释放快速制冷的原理，多刀组合可以达到手术切除的疗效〔2〕。本文观察组在实施射频或冷冻消融的前后，给予化疗和(或)靶向药物吉非替尼口服治疗。吉非替尼为表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂，通过选择性抑制酪氨酸激酶的活性以及降低表皮生长因子受体的磷酸化，阻断肿瘤血管的生成，促进肿瘤细胞的凋亡〔10〕。临床研究证实，吉非替尼对于亚洲、不吸烟的女性，且肺癌的病理类型为腺癌的患者，具有更显著的临床疗效〔11〕。顾爱琴等〔12〕采用吉非替尼单药治疗老年晚期非小细胞肺癌，结果证实，其疾病控制率达到77%，且女性、非吸烟、腺癌患者的疗效更优。因此，本研究也以此类人群为纳入研究。本文结果说明射频和冷冻消融联合化疗和(或)吉非替尼对老年非小细胞肺癌的临床疗效更为显著，且患者治疗后的生活质量得到了更为显著的改善。这主要是通过消融和化疗和(或)吉非替尼的联合治疗，更加有效地抑制了肺癌的发展，减轻了疾病给患者带来的痛苦。在不良反应方面，观察组疼痛和发热的比例显著高于对照组。这主要和观察组患者采用消融治疗后局部坏死组织吸收有关。然而由于临床症状均轻微，且经过对症处理后均可获得缓解，并不影响临床治疗的进行，因此，消融联合化疗和(或)吉非替尼在老年非小细胞肺癌的治疗中具有良好的安全性。

另外，本研究中还有部分为口服吉非替尼后病情进展的病人，吉非替尼耐药可分为缓慢进展、快速进展及局部进展3种类型〔13〕，对局部进展者可采用继续吉非替尼加局部治疗的方法，包括各种消融治疗和放疗〔14〕。这与本研究不谋而合。虽然本研究前期未检测EGFR突变状态，但腺癌高达60%突变可能为吉非替尼疗效作了很好的保证。

1 林 海，王 江.微波消融联合化疗治疗恶性肿瘤的研究进展〔J〕.医学综述，2012;18(8):1152-6.

2 张宗城.氩氦刀治疗晚期肺癌的临床观察〔J〕.临床肿瘤学杂志，2003;8(3);193-4.

3 金小莉，胡 庆，王 阁，等.分割肿瘤放疗与吉非替尼对肿瘤新生血管的影响〔J〕.重庆医学，2014;20(15):1948-51.

4 周清华，王 瑾，许 峰，等.2005年美国国家综合癌症网(NCCN)非小细胞肺癌临床指南〔J〕.中国肺癌杂志，2005;8(4):332-46.

5 王志鸿，李 鲁，林 毅，等.射频消融术联合吉非替尼治疗晚期肺腺癌的疗效评价〔J〕.结核病与肺部健康杂志，2013;2(1):11-3.

6 周 芳.老年局部晚期非小细胞肺癌三种治疗模式的临床对比分析〔J〕.中国老年学杂志，2011;31(12):2186-7.

7 孙登华，钱 锋，孙 光，等.射频消融技术的临床应用进展〔J〕.吉林医学，2012;33(13):2823-5.

8 黄建钊，刘江伟，孙 倩，等.射频消融与手术切除治疗肝癌的疗效比较〔J〕.广东医学，2012;33(13):1991-3.

9 范婷婷.经皮射频消融联合常规化疗治疗肺癌的疗效观察〔J〕.航空航天医学杂志，2012;23(11):1313-5.

10 李倩琴，李恩泽.吉非替尼治疗伴有表皮生长因子受体基因突变的非小细胞肺癌的研究进展〔J〕.中国临床药理学杂志，2012;28(7):547-9.

11 应红艳，王毓洲，宁晓红，等.生活方式作为老年非小细胞肺癌患者吉非替尼治疗预测因素的研究〔J〕.北京医学，2012;34(2):81-5.

12 顾爱琴，高志强，王慧敏，等.吉非替尼单药治疗晚期非小细胞肺癌老年患者的临床分析〔J〕.上海交通大学学报(医学版)，2011;31(3):305-8.

13 Yang JJ，Chen HJ，Yan HH，et al.Clinical modes of EGFR tyrosine kinase inhibitor failure and subsequent management in advanced nonsmall cell lung cancer〔J〕.Lung Cancer，2013;79(1):33-9.