基于不同软件的生理药动学模型构建

王 丹，杨 帆，孙灵灵，白景英，李亚男

（河南科技大学动物科技学院，河南 洛阳471003）

生理药动学（Physiologically based pharmacokinetics，PBPK）模型是一种模拟机体循环系统的血液流向，将各器官或组织相互联结起来而建立的整体模型[1]，能够从机理上模拟药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，预测用药后动物各可食性组织中药物或代谢物的浓度，为兽药残留休药期的制定提供理论指导[2]。虽较传统的房室模型具有显著优势[3]，但PBPK 模型中涉及到众多的生理学和解剖学参数及多个复杂的微分方程，建模过程极为繁琐，不易掌握。早在1937 年，Teorell 就提出了PBPK 模型的概念，但因计算机及相关软件的限制，直到20 世纪60-70年代，PBPK 模型才有所发展，近年来，随着计算机科学的发展，PBPK 模型的发展明显加快，同时涌现出了一批专业的建模软件。本文从建模者角度，对目前常见的PBPK 模型建模软件加以介绍，并对建模流程及模型评价作以简单概括。

1 PBPK 模型建模软件介绍

1.1 acslX acslX 是 美 国AEgis Technologies 公 司开发的一款仿真模拟软件，该软件广泛应用于机械、航空航天、生物技术和制药等行业，它是一款基于高级连续仿真语言（Advanced Continuous Simulation Language）的自编程软件。该软件中内建的PBPK 模块包括：血液和体重（Blood/Body-Weight）、暴露（Exposure）、线性PBPK 模型和非线性PBPK 模型模块等，建模者可以方便地使用这些内建模块搭建PBPK 模型。利用该软件可以建立框图型和代码型两种不同形式的PBPK 模型。其中框图型简单明了，但须将各个内建的框图连接起来，且需要定义每个入口和出口参数的数值；而利用该软件建立代码型PBPK 模型时，需要建模者掌握简单的计算机语言，但建模过程中可统一对各参数进行赋值，且无需额外定义全局变量，整个建模过程相对简单。利用该软件建立的代码型PBPK 模型一般包括3 部分内容：首先需要定义模型中的各个参数，并赋初始值；其次要将代表各组织中药物或代谢物浓度的微分方程转化为代码语言；最后一部分则是模型模拟终止的条件参数，一般以采样终点（Tstop）来定义。

目前有关兽药的PBPK 模型大多是采用此软件建立的[2，4-5]。该软件的优点是界面直观、操作相对简单，但其内建的模块在药物ADME 机理方面的模拟过于简单，也未考虑制剂因素对药物处置的影响。

1.2 GastroPlus GastroPlus 是由Simulations Plus公司开发的一款用于PBPK 建模的专业软件。它专注于口服给药后药物处置的预测，该软件内建的ACAT 模块将消化道分成胃、十二指肠、空场1段、空场2 段、回肠1 段、回肠2 段、回肠3 段、盲肠和结肠等几部分。肠道各段的细胞膜通透率、pH值、药物滞留时间、容积、长度等均不一样。该软件还加入了有关制剂粒径方面的参数，不同粒径的药物颗粒溶解度差别较大。此外，该软件中还内建了常见实验动物的生理学和解剖学参数数据库，这些动物包括：人、比格犬、猴子、小鼠、大鼠、猫等。应用该软件能够建立静脉注射、静脉滴注、口服给药、鼻腔给药等给药途径下的PBPK模型，涉及到的药物剂型则包括溶液剂、混悬剂、片剂、胶囊剂、以及速释、缓释、控释制剂等。

应用该软件建立PBPK 模型时，只需输入与化合物对应的体外参数（如药物的pKa 值、溶解度等），并选择相应动物的生理学和解剖学参数库及药物药动学参数，即可完成模拟，获得药物在各组织中的预测浓度。但因该软件中内建的参数数据库中仅包括了常见的实验动物，并不包含猪、鸡、牛、羊等，所以限制了其在兽药残留预测中的应用。目前，该软件的主要使用者为制药企业及药事管理部门，用于新药研发及监管。

1.3 MATLAB 和simulink MATLAB 是美国Math-Works 公司出品的一款商业数学工程软件，基于矩阵运算，有强大的数值符号运算能力，对电脑配置要求低，并提供功能丰富且强大的工具箱，它的应用范围涵盖机械、电子、医学、建筑和航空航天等领域。simulink 是其最重要的组件之一，它提供了一个动态系统建模、仿真和综合分析的集成环境。在该环境中，无需大量书写程序，而只需要通过简单直观的鼠标操作，就可构造出复杂的系统，这与acslX的框图模块相似。simulink 具有适应面广、结构和流程清晰及仿真精细、贴近实际、效率高、灵活等优点。黄亮等[6]曾利用simulink 软件建立了人体静脉注射利多卡因后的PBPK 模型，他首先借助simulink建立了代表各组织的基本单元，之后将这些基本单元归入到动力学模型库中，并按照血流循环组建PBPK模型，之后再对整体模型进行封装。鲁澄宇等[7]也利用MATLAB 和simulink 建立了静脉恒速输注头孢硫脒后药物在大鼠体内的PBPK 模型。

应用MATLAB 和simulink 建立PBPK 模型时需要注意软件运行时默认的时间间隔是以秒为单位的，而我们试验中常见的采样时间是以分钟或小时为间隔的，因此需要对时间进行转换。

1.4 ADAPT ADAPT 是由美国南加州大学的Argenio，Schumitzky 和Wang 等 编 制 的 一 款 免 费 软件。自1985 年开始，Argenio 等人一直在对该软件进行维护，目前该软件版本已升级到5.0。该软件要借助Fortran 语言进行编译，利用该软件可以进行模型仿真、非线性参数拟合，以及采样时间点的优化。该软件运算方法包括广义最小二乘法以及贝叶斯优化法。目前5.0 版本还支持对稀疏时间点数据的处理。ADAPT 程序具有通用性和灵活性的特点，对于使用者在建立药动学和药效学模型时的限制很少，与此同时又尽量保证了运算方法的适用能力与效率的有机结合。

利用该程序建立PBPK 模型时，需要建模者掌握一定的Fortran 语言，此外该软件只能同时解7 个以内的微分方程组，因此对过于复杂（超过7 个组织隔室）的PBPK 模型则无法通过该软件建立。

2 PBPK 模型建模流程

2.1 模型参数收集 PBPK 模型中主要包括5 类参数：（1）药物的理化性质参数，如药物的溶解度、分子量、药物在不同组织中的组织-血浆分配系数等；（2）动物的生理学参数，该类参数主要指各组织器官中的血流速率常数，该参数常以心输出量的百分数来表示；（3）动物的解剖学参数，该类参数主要指各组织器官的质量或体积，该参数常以体重的百分数来表示；（4）药物的药动学参数，包括药物的吸收速率常数（Ka）、肝清除率（Clhe）、肾清除率（Clre）、非线性消除过程中的米氏常数（Km）和最大消除速率常数（Vmax）等；（5）模型运行限制参数，如模拟的步长、通信间隔、运行终止时间等。

以上第1 类参数中的溶解度等一般可以通过体外试验获得，而组织-血浆分配系数参数可以通过面积法[8]、稳态浓度法[9]、体外模拟法[10]或模型优化法[11]获得；第2 和3 类参数则一般来源于文献报道，Upton[12]总结了绵羊和猪的大量生理学和解剖学参数；Davies 等[13-14]则全面总结了小鼠、大鼠、家兔、恒河猴、狗和人的多种生理学和解剖学参数；Brown 等[15]也对常见实验动物的生理学和解剖学参数进行了全面的总结；而鸡的生理学和解剖学参数在Cortright 等[16]的报道中能够找到原始数据；第4 类参数一般可以通过体内试验法获得。

2.2 绘制循环血流图 建立PBPK 模型时，一般应首先确定该模型中的房室种类和数量。在兽药残留预测中，PBPK 模型一般应包含主要的可食性组织（如肌肉和脂肪），此外还应包括药物的消除器官（如肝脏和肾脏），这些器官或组织要通过血液循环连接起来，因此模型中也必然要包括静脉血、动脉血和肺脏模块，除此之外，药物的暴露模块也是PBPK模型中必须的。目前已有的有关兽药的PBPK 模型基本涵盖了兽医领域常见的给药途径：静脉注射[16]、胃肠道给药[9]、肌肉注射[2]和皮下注射[17]。

兽药经不同的暴露方式进入到动物体内之后，首先会在暴露处吸收进入血液循环（静脉注射除外），之后随血液循环分布到各组织器官，其中到达肝脏中的药物大多会发生代谢，有些药物还会从肾脏随尿液一起排泄。循环血流图的绘制要在深入了解药物的ADME 特征之后才能顺利完成。

2.3 模型编译 循环血流图确定以后，根据物质平衡原理书写代表每个组织器官中药物浓度或质量随时间变化的微分方程组，之后将这些微分方程组以相应的计算机语言编译，即完成建模过程。当然在GastroPlus 软件、simulink 软件及acslX软件的框图模块中只需完成赋值即可。微分方程组的书写可参见文献[18]。

3 PBPK 模型评价

3.1 模型预测值与实际观测值的比较 这是对PBPK 模型预测能力的最直观评价，一般采用眼观比较的方法来考察模型预测值与实际观测值的拟合程度；也可考察两者间的残差大小，如果残差均接近于0，说明模型预测效果良好；此外，还可以将预测值与观测值进行线性回归，如果回归方程的截距接近于0，斜率接近于1，且相关系数接近于1，也说明模型预测效果良好。

3.2 敏感性分析 通过敏感性分析可以考察模型中各参数对模型预测结果的影响程度。敏感性分析包括局部敏感性分析和全局敏感性分析两种，其中前者只考察各参数对预测浓度的影响，而后者还考察各参数间是否对预测浓度的影响存在交互作用。在acslX 软件中，敏感性分析的结果有两种表现形式：（1）在整个模型模拟过程中，各参数对预测浓度的影响；（2）模拟结束时，各参数对预测浓度的影响。

3.3 蒙塔卡罗模拟 PBPK模型中涉及到众多参数，而不同动物个体间各参数的大小是有差异的，该差异即为参数的变异性，蒙塔卡罗模拟主要考察由于参数的变异所导致的预测结果的改变，即在某参数的一个特定分布区间内随机抽取参数进行模拟，在经过多次取值和多次模拟之后会生成一个与参数分布相对应的结果的分布。也就是说蒙塔卡罗模拟是用参数的分布而不是单点值来研究参数的不确定性对预测结果影响的方法[19]。

我们通过试验或文献检索获得PBPK 模型中各参数的分布特征，之后随机生成多个符合该分布特征的参数，再将这些参数加入到PBPK 模型中去，运行模型获得不同的预测结果，这样进行多次模拟之后相当于获得了多个虚拟的动物个体。模拟的次数越多，对预测浓度的统计结果就越准确。

4 小结

开展动物可食性组织中兽药及其代谢物浓度残留预测对食品安全风险评估具有重要意义，且PBPK 模型能够从机理上模拟药物在动物体内的ADME 过程，能够进行不同给药途径间及不同种属动物间的模型外推，利用PBPK 模型开展兽药残留预测能够有效减少实验动物用量，符合实验动物使用的“3R”原则，因此PBPK 模型在兽药残留预测中的应用必然会越来越广泛。

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