基于异速生长法则预测兽药在不同动物种属间的药动学参数

李亚男，杨 帆，孙灵灵，白景英，王 丹

（河南科技大学动物科技学院，河南 洛阳 471003）

异速生长法则（allometric principles）最早是一个源于希腊语系的工程学术语，1936 年，Huxley等第一次将该理论应用于生命科学领域。随后的多篇报道证实可以利用异速生长法则研究不同种属动物间的多个生理参数与动物体表面积之间的关系[1]。后来研究者逐渐转用体重来进行异速生长分析[2]。除了生理参数以外，还可以应用异速生长法则研究药动学参数与动物体表面积或体重之间的关系，进而预测药物在不同动物体内的药动学参数。目前，国外已有多篇类似的报道[3-5]，但国内尚未见该方面研究。因此，本文从预测原理、预测方法以及影响预测结果的因素等几方面对异速生长法则进行介绍。

1 异速生长法则原理

如前所述，可以通过异速生长法则研究生理学或药动学参数（Y）与体重（W）之间的关系，该关系可用幂函数来表示：Y=a×Wb，其中a 和b 为常数，一般两者均大于0（在个别报道中b＜0），这是最简单的异速生长函数。在该幂函数中变量Y 与自变量W之间为非线性关系，可以通过对等式两边取对数的方法获得两者（logY 与logW）之间的线性关系，即logY=blogW+loga，此时b 为线性回归方程的斜率，而截距等于loga。

2 应用异速生长法则预测常见的药动学参数

2.1 表观分布容积 表观分布容积（Vd）是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，它是药动学中表征药物分布特征的一个重要参数。而稳态表观分布容积（Vdss）指的是血药浓度达到稳态时药物的Vd，其在数值上等于药物在机体内的平均驻留时间（MRT）与体清除率（Cl）的乘积。此外，对于符合多室模型的药物而言，还有一个中央室表观分布容积（Vc）。

研究者利用异速生长法则预测了很多药物的Vd、Vc 或Vdss。针对不同药物，指数b 的数值一般接近于1.0（多介于0.8-1.1 之间）[2]，说明表观分布容积与体重之间一般具有近似等速的生长关系，但也有例外[6]：如二氮嗪的指数b 仅为0.58。指数b 的数值大小会显著影响药动学参数的变化：指数b 稍大于1.0 时，体重的微小变化就会造成药动学参数的成倍增长；相反，指数b 稍小于1.0 时，体重的微小变化则会引发药动学参数的成倍减小。

在预测表观分布容积时，最常使用的异速生长函数为简单的幂函数。Gebru 等[4]利用该方法获得了9 种哺乳动物体内奥比沙星的Vss与W之间的关系式：Vss=1.10×W1.05。Cox[3]则利用该方法研究了不同动物体内麻保沙星、莫西沙星、达氟沙星和二氟沙星的Vss与动物体重间的关系，其计算得到的幂函数中4 种药物的a 值分别为1.34、3.25、3.56 和2.16，b 值分别为1.01、0.91、0.93 和0.88，logVss 与logW的相关系数则分别为0.996、0.977、0.937 和0.986。

Huang 等[6]的研究显示，为了获得准确的表观分布容积预测结果，至少应选择3 种以上动物进行异速生长分析。但也有学者提出了不同的观点，Bachmann 等[7]收集了100 种化学异物在大鼠和人体内的表观分布容积，之后仅利用大鼠体内的Vd参数值预测得到了人体内的Vd值。

2.2 体清除率 体清除率（Cl）是指机体在单位时间内清除相当于流经血液体积中所含药物的能力，是一个表征药物在体内清除速度的重要参数。应用异速生长法则预测Cl 时，针对不同药物需要使用不同的方法：对于主要经肾排泄的小分子药物而言，利用简单的幂函数即可获得较好的预测效果，但对于大分子蛋白质类药物而言，其在体内的清除主要依靠酶促反应，该反应往往是种属特异性的，此时再使用简单的幂函数进行异速生长分析时，预测效果往往不好，为此研究者提出了不同的预测方法。

不同动物之间，其寿命（maximum life-span potential，MLP）及大脑的重量（brain weight，BrW）都存在较大差别，这一差别体现了不同种属动物间的进化差异，因此有研究者[8]将MLP 或BrW作为校正因子加入到简单的幂函数中预测Cl，此时异速生长函数可以改写为：Cl×MLP=a×Wb或Cl×BrW=a×Wb。在Mahmood 等[8]的研究中，利用简单幂函数预测得到的头孢唑林在人体内的Cl 为141 mL/min，相对误差为131%，而在幂函数中加入MLP 后，预测得到的数值为50.55 mL/min，相对误差仅为17%。

2.3 消除半衰期 消除半衰期（t1/2）是指体内药量或浓度降低一半所需要的时间，对于遵循线性一级消除的药物而言，t1/2与剂量及给药途径无关。但对于同一药物而言，不同种属间t1/2会有差别，同属内也会有差别。t1/2作为Vss 和Cl 的混杂参数，在数值上可以通过下式计算：t1/2=0.693×Cl/Vss，需要注意的是该公式只适合符合单室模型处置特点的药物。事实上，现有的关于t1/2的异速生长分析得到的logt1/2与logW之间的相关系数均较小。Riviere 等[5]对44 种兽药的t1/2进行了异速生长分析，其研究结果表明，44 种兽药中仅有11 种的logt1/2与logW存在较好（相关系数大于0.74）的线性关系，另有19 种兽药的logt1/2与logW之间的相关系数小于0.26，其中磺胺噻唑的相关系数更低至0.00。Gebru 等[4]的研究也表明，简单的幂函数无法精确预测奥比沙星在不同动物体内的t1/2。Cox[3]的研究结果则表明，在麻保沙星、莫西沙星、达氟沙星和二氟沙星中，仅莫西沙星的logt1/2与logW之间线性相关系数大于0.8，其余均小于0.1。为了提高t1/2的预测精度，研究者提出了一些间接计算方法。因为t1/2=0.693×Vss/Cl，而如前所述，利用异速生长法则能够精确预测Cl 和Vss 的数值，因此利用上式可进一步计算得到t1/2。此外，有学者首先利用简单的异速生长法则获得了MRT 与W之间的幂函数，之后再通过t1/2=0.693×MRT 来计算t1/2。

3 影响药动学参数预测结果的因素分析

3.1 生物转化 虽然不同种属动物体内都具有相同或相似的生物化学特征，但不同种属动物体内所存在的代谢酶的种类、数量及活性并不完全一致，有时差异甚至极其显著，例如狗体内无法完成药物的乙酰化代谢，大鼠体内药物的乙酰化作用则非常强烈，而人体内乙酰化酶的活性则介于狗和大鼠之间；同样，猫体内无法完成药物的葡萄苷酸化反应，相反人体内该反应则能顺利进行。很多研究证明，不同动物体内药动学参数间的差异是由Ⅰ和Ⅱ相代谢中的差异造成的，因此如果药物在动物体内要经过乙酰化、葡萄苷酸化或硫酸酯化代谢反应的话，往往无法利用异速生长法则准确预测该药在不同动物体内的药动学参数。

3.2 遗传多态性 肝脏中的CYP450 酶是一系列重要的药物代谢酶，能够在体内催化众多药物的氧化还原反应，而不同种属动物间CYP450 同工酶的结构及活性差异也较大。不同种属动物的基因中即使仅有一小段序列不同，其表达的酶的结构或活性也可能产生巨大差异，这些都会引起药动学参数预测结果的偏差。此外，当药物代谢酶能够被某些因素抑制或诱导时，预测结果的准确性会更差。

3.3 血浆蛋白结合率 结合型的药物无法通过肾小球滤过作用清除，因此如果药物在不同种属动物间的血浆蛋白结合率不一致的话，利用简单的幂函数无法准确预测该药的药动学参数。但可以在幂函数中加入血浆蛋白结合率作为校正因子来预测Cl 和Vd[9]。

3.4 非线性药物动力学 如果药物在动物体内存在非线性药动学特征，那么在较高剂量下药物的处置过程会呈现零级速率过程，此时药动学参数和剂量之间不存在关联性，因此无法借助异速生长法则预测不同动物体内的药动学参数。事实上，绝大部分药物在机体内的处置均呈线性特点，但随着科研资料的不断累积，在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程中呈现非线性特征的药物也逐渐增多。呈现非线性吸收的兽药有安替比林、戊巴比妥和磺胺噻唑；呈现非线性排泄的兽药有阿司匹林、卡那霉素、硫喷妥钠和苄青霉素等；呈现非线性代谢的兽药有阿司匹林、水杨酸盐和四环素等；呈现非线性胆汁或肾排泄的兽药有四环素和核黄素等。

3.5 肝、肠循环过程中的种属差异 肠、肝循环是指经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又被重新吸收，经门静脉返回肝脏的现象。此现象主要发生在经胆汁排泄的药物中，有些由胆汁排入肠道的原型药物，极性高，很少能从肠道再吸收，大部分从粪便排出；但有些药物在肝内与葡萄糖醛酸结合后，水溶性增高，分泌入胆汁，排入肠道，在肠道细菌酶作用下水解释放出原型药物，又被肠道重吸收进入肝脏。因此因胆汁生成量及速率不同及肠道中微生物菌群不同时，同种药物在不同种属动物体内的肝、肠循环过程会有明显差异。此时利用简单的幂函数无法准确预测药动学参数，需要加入胆汁流量（Bile flow，BF）作为校正因子。

3.6 对尿液pH 值敏感的肾小管重吸收 一般肉食动物尿液的pH 值偏酸，而草食动物尿液的pH 值偏碱。而对于弱酸或弱碱性药物来说，在肾排泄过程中，尿液的pH 值会影响其在远曲小管的重吸收。据推测，对解离常数（pKa）在3 到7 之间的弱酸性药物而言，在肉食动物体内的t1/2会缩短，而碱性药物则刚好相反[6]。因此，利用异速生长法则预测兽药在不同动物体内的药动学参数时，如果同时涉及到肉食动物或草食动物，往往在大动物（主要为草食动物）体内的预测结果更差。

4 小结

利用异速生长法则预测兽药在不同种属动物间的药动学参数具有显而易见的优势：（1）易于分析，便于操作；（2）成功率高，能够达到80%。但同时应意识到应用该法也存在着较大的局限性：（3）一般只能预测Cl、Vd 或Vdss 及t1/2，且t1/2的预测结果往往不理想；（4）如药物的转运和/或代谢过程中存在较大的种属间差异时，利用简单的幂函数法预测得到的药动学参数往往存在较大误差；（5）在应用简单的幂函数无法获得精确的预测结果时，往往需要使用校正因子，但有关校正因子的选择并无统一标准。

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[6]Huang Q，Riviere JE.The application of allometric scaling principles to predict pharmacokinetic parameters across species[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2014，10（9）：1241-1253.

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