脑铁超载相关蛋白与阿尔茨海默病相关性

谢淑玲 伍文彬 彭丽燕 杨 昆 李 斌 王 飞

(成都中医药大学，四川 成都 610075)

脑铁超载相关蛋白与阿尔茨海默病相关性

谢淑玲 伍文彬 彭丽燕 杨 昆 李 斌 王 飞

(成都中医药大学，四川 成都 610075)

脑铁超载；阿尔茨海默病；氧化应激；β淀粉样蛋白；神经元纤维缠结

铁作为生命体不可缺少的金属元素，维持了正常细胞功能，参与脑内重要的代谢过程。铁摄入数量过多或代谢失常，造成铁超载，可导致多种组织器官损伤。很多研究表明，脑铁超载与阿尔茨海默病(AD)有关，但其机制有待深入研究。铁超载与氧化应激(OS)、β淀粉样蛋白(Aβ)沉积、Tau蛋白聚集等关系密切，而且AD的特征性病理改变，如老年斑和神经元纤维缠结的形成也与铁的异常沉积有着一定的联系，本文就脑铁超载相关蛋白与AD的相关性作一综述。

1 脑铁的生理功能与其在脑内的代谢

铁广泛存在于脑内各个部位，且分布极不均匀，基底神经节中铁的浓度最高，在脑内的神经元、小胶质细胞、少突胶质细胞和一些星形胶质细胞等处也存在一定的铁含量〔1〕。

1.1 脑铁的生理功能 脑铁对脑组织的功能活动极为重要，脑铁参与脑内许多重要的生理生化过程，包括DNA、RNA和蛋白质的合成；氧的运输、储存和活化；神经传递；髓鞘形成；线粒体的电子传递及机体的新陈代谢〔2,3〕。铁还是参与多种神经递质合成的重要酶的辅助因子，如多巴胺和去甲肾上腺素〔4～6〕。

1.2 铁转运入脑的过程〔7〕食物中的铁主要分为非血红素铁和血红素铁，它们分别在小肠黏膜上皮细胞刷状缘的Fe3+还原酶、十二指肠细胞色素b(Dcytb)和血红素加氧酶(HO)-1的作用下被还原成Fe2+,经由二价金属转运体(DMT)1转运进入小肠黏膜上皮细胞〔8,9〕。之后一部分被亚铁氧化酶或铜蓝蛋白氧化成Fe3+经由小肠黏膜上皮的膜铁转运蛋白(FPN)1转运出细胞，与转铁蛋白(Tf)或可溶性黑色素Tf、乳铁蛋白结合形成铁-Tf复合体或者非Tf铁进入外周血循环〔10,11〕。

现在研究大多认为外周血循环中的铁主要是经过结合、内吞、酸化、解离、移位及细胞内转运等几个步骤经由Tf/TfR途径跨越脑微血管内皮细胞近腔面进入脑内〔12,13〕。

外周循环中的铁-Tf复合体经过脑毛细血管内皮细胞表面的TfR介导，通过包吞作用进入内皮细胞,之后由于胞内的酸性环境，Fe3+从Fe3+-Tf-TfR复合体中分离，被氢原子还原成Fe2+，经DMT1进入细胞质，再在FPN1及亚铁氧化酶参与下转运出内皮细胞〔11,14〕。此外，在铁穿越血脑屏障(BBB)的过程中，Lf/LfR以糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚型黑色素Tf(MTf)/分泌型黑色素Tf(MTf)也发挥了一定的作用〔15,16〕,外周循环中的非Tf结合铁通过Lf/LfR及可溶性MTf/GPI锚定的MTf途径进入中枢神经系统〔17〕。

2 脑铁代谢相关蛋白

在人体内，由肝细胞表达产生了一种叫做铁调素物质，对铁代谢稳态的调节起着重要作用。而大量的研究还发现，在脑内海马、杏仁核、嗅球、丘脑、下丘脑、大脑皮层等部位及神经元和星状胶质细胞处，铁调素也广泛表达〔18,19〕，并且通过调控FPN1的内化降解，调控整个脑铁代谢过程〔20〕，这也许可以提示，铁调素是否通过在脑内的缺失引起脑内严重的铁超载， 参与了AD发生发展过程。体内存在着另外两种同源的维持铁稳态的重要蛋白：铁调节蛋白(IRP)1和IRP2，而在TfR和铁蛋白的mRNA上还存在一个称为铁反应元件(IRE)的特殊氨基酸序列〔7〕，IRP通过与IRE序列的结合或解离，感受细胞内铁水平，调控相关铁代谢蛋白mRNA的翻译或降解〔1〕，从而达到维持铁稳态的作用。其中IRP2主要分布于脑及小肠中，Meyron-Holtz等〔21〕研究显示，IRP2在包括脑组织在内的大部分组织中均发挥铁调节功能。

3 脑铁超载和AD的关系

脑铁超载，已被证实是许多中枢神经系统退行性疾病的共同病理特征〔22～25〕。 此外，年龄相关性铁沉积与神经退行性变关系密切〔26〕，研究表明，随着年龄的增长，脑内铁也会随之增加〔27〕，上世纪就有人指出，人在刚出生的时候脑内基底核铁含量很低，而在老年阶段则逐渐增多〔28〕。并且脑内铁随着年龄呈负指数变化，在40岁以前，呈快速增加过程，之后经过一段时间的平台期，60岁以后，又呈现缓慢增长的趋势〔29〕。神经退变的条件包括年龄和老化过程〔28〕， 大量研究表明，铁过量沉积诱导的氧化损伤已经涉及AD〔24〕。

3.1 IRP异常与AD的关系 铁调素、IRP及miRNA共同参与铁的调节，维持铁代谢的相对平衡状态。当它们出现异常时便可导致铁在神经系统内的异常沉积〔27〕，曾有学者在转基因小鼠的实验中发现，铁调素的缺失会导致小鼠体内多个脏器组织发生严重的铁超载；而铁调素的过度表达则可以导致小鼠在出生后不久死亡或伴随着严重的铁缺乏和低色素性小细胞贫血症状存活下来〔30,31〕。Lavaute等〔32〕发现IRP2基因缺失小鼠存在铁代谢紊乱和神经退行性疾病的表现。而Smith等〔33〕也发现，AD患者脑内的IRP2明显减少，且与神经元的损害有关，同样Connor等〔34〕研究还发现AD患者IRP2基因有多态性，其中有两种IRP2基因型(rs2656070和rs13180)与AD的发病相关。这些相关研究资料都显示，铁调节蛋白的异常与AD的发生有着密切的关系，从而提示是否可以从干预IRP的表达，来干预AD的发生发展。

3.2 磁共振成像(MRI)中脑铁代谢紊乱与AD的关系 House等〔35〕用1.4T MR测定AD病人及健康对照者尸检脑组织标本的铁浓度，发现AD组颞叶皮质的铁浓度比健康对照组明显升高。同样用4.7 TMRI测定也发现AD患者尸检标本的基底节区存在铁异常积聚的现象〔36〕。MRI还发现，AD患者的壳核、尾状核、海马、齿状核都存在铁的沉积，并且铁沉积程度与反映患者的认知功能损害程度的MMSE评分呈负相关〔37〕，在AD前期患者的海马，皮层等脑区同样检测到铁的聚积〔38〕。

3.3 组织学上脑铁代谢紊乱与AD的关系 组织学研究显示，AD病人海马及杏仁核中铁沉积明显〔39〕，AD病人脑标本的研究证明，AD病人脑内单个铁蛋白分子中所含的铁离子较正常组织内单个铁蛋白分子所含的铁离子高〔40〕，House等〔41〕在14例AD患者中发现其颞叶皮层的铁含量相较于健康对照者明显增高，研究还发现，患者的认知障碍程度和铁在顶叶皮层的聚积存在确切的联系〔37〕，并且含铁分子聚积的脑区通常也是AD中容易受损的区域〔42〕。

4 脑铁超载毒性机制

4.1 OS可能是脑铁超载促进AD发展的重要原因 上述大量的研究表明，铁代谢紊乱与AD有着密切的关系，通过怎样的作用机制产生影响的，目前并没有一个统一的说法，有学者提出两个假说〔43〕：①脑铁代谢紊乱可能是神经退行性疾病神经元死亡的一个起始原因，②铁引起的OS是神经退行性疾病发展的共同机制。国外也有学者提出，在神经退行性疾病中脑内铁代谢紊乱是触发神经元死亡的始动因素〔42〕。

脑内铁的稳态有着严格的调控机制，但是这种调控并不是无懈可击的，当铁浓度的增长速度超过了铁蛋白的结合能力，便会有大量的游离铁在脑内沉积，造成神经元的损伤〔44,45〕。

过量沉积的游离铁通过与过氧化氢和超氧阴离子等相互作用，产生出羟自由基等类型的活性氧(ROS)〔45〕，这种过量的自由基可以在体内产生负面作用，通过侵袭DNA、蛋白质和脂质，使细胞、组织发生严重的氧化损伤，从而导致衰老和疾病的发生〔46〕。体内外的研究也表明，游离铁含量的增加会通过加剧脂质过氧化导致神经细胞凋亡〔47〕。因此，可以认为铁的异常沉积增加了自由基的形成〔28〕,加重了神经细胞的损伤。轻度认知障碍(MCI)是AD的临床前期，已经被证实处于高度的OS状态〔48〕。不仅过量的脑铁会通过芬顿(fenton)反应，诱发OS，产生ROS，进而引起脑内脂质过氧化，蛋白质的氧化〔49〕。最新研究还发现，生理量的铁积聚随着时间的推移也会诱导基因的fenton反应引起疾病〔50〕。

有研究表明铁可以氧化DNA底物，在神经退行性疾病中过渡金属的聚积不仅可以造成基因组的氧化损伤，还会阻止DNA的自身修复〔50〕，这又从另一方面加重了AD的发生与发展。

4.2 脑铁超载促进Aβ沉积 脑内神经细胞外的Aβ的沉积形成老年斑及细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结(NFT)是AD的标志性病理改变〔51〕，这一病理改变与铁代谢紊乱密切相关〔52〕。尸检发现，AD患者脑内神经元，NFT和老年斑中均有铁的沉积〔53,54〕，在淀粉样前体蛋白(APP)2576转基因大鼠的老年斑内和沉积的Aβ中叶都有铁的聚积〔38〕。

铁离子一方面会增加ROS的形成，加重OS水平〔25,55,56〕，促进细胞老化〔23〕，另一方面，体内ROS和金属离子铁增多会引起一些酶的破坏，导致APP的酶解产物Aβ异常增多及其分解受限〔57〕。

AD患者脑内的铁积聚和OS都与Aβ的沉积有关，一方面脑铁沉积会加快Aβ聚集〔58,59〕；另一方面Aβ聚集会导致OS，而OS又会增加Aβ的产生，形成一个正反馈〔60〕。研究发现，可溶性和沉积的Aβ的含量变化与铁聚集的增加及其引起的氧化OS相关〔61〕，Aβ具有氧化还原活性，极易与大脑皮质神经元内的Fe3+发生氧化还原作用，一旦Fe3+被还原，就会产生过多的ROS化基，因此Aβ在细胞内聚集或寡聚化，便能产生细胞毒性〔62〕。Rottkamp等〔63〕发现经脱铁氨预处理可明显降低Aβ导致的细胞毒性，提示Fe3+参与了Aβ所致的细胞毒性。Monji等〔64〕使用电子自旋共振谱技术(ESR)显示，铁可以促进Aβ的生成和聚集。

4.3 脑铁超载与Tau蛋白的聚集 NFT的形成是由于神经元内tau蛋白的过度磷酸化导致的〔51〕，在AD患者NFT富集区域的脑神经元内发现了铁的大量聚积，Fe3+可以和过度磷酸化的tau蛋白结合，促进聚合成双股螺旋丝的tau蛋白聚集，形成NFT〔48〕。

5 结 论

铁作为人体不可缺少的金属元素，参与了脑内DNA、RNA、蛋白质、髓磷脂和多种神经递质的合成及神经髓鞘的发生和发展，发挥着重要的作用。但如果脑铁的代谢发生紊乱，脑铁超载超过了铁蛋白的结合能力，导致脑内游离铁的异常大量沉积，就会引发神经元的损伤。铁异常沉积与AD有着密切的联系。目前关于铁超载毒性对AD影响的研究主要集中在铁异常沉积可能增加了自由基的形成,导致过量的自由基产物侵袭脂类、DNA和蛋白质，使细胞、组织遭受严重的氧化损伤，从而加重AD的发生发展过程。研究的另一着重点集中在铁超载与Aβ沉积形成的老年斑和NFT的关系上，后两者作为AD的特征性病理改变已是公认的事实，大量研究也显示，在老年斑和NFT中发现了铁的异常沉积，而且铁超载毒性也会加重Aβ的聚集，从而增加老年斑的形成，Fe3+还可以和过度磷酸化的tau蛋白结合，促进聚合成双股螺旋丝的tau蛋白聚集，形成NFT。脑铁超载与AD的发病有着密切的联系，是AD发病的重要因素，铁在脑内的代谢与多种蛋白相关，特别是IRP，其中又涉及miRNA的调控作用，通过对这些机制的分析，提示在临床中能够干预铁代谢的环节都可能是治疗AD的潜在靶点。中药的多靶点性质，特别是某些中药调控miRNA可能影响相关蛋白合成，并作用于脑铁代谢的过程，因此这可能是未来治疗AD发展的方向。

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〔2014-02-16修回〕

(编辑 赵慧玲/杜 娟)

中国博士后基金面上项目(No.2011M501399)；中国博士后基金特别资助项目(No.2012T50768)

伍文彬(1981-)，男，副教授，博士后，硕士生导师，主要从事中医老年病研究。

谢淑玲(1988-)，女，硕士，主要从事老年病中医研究。

R338

A

1005-9202(2015)12-3456-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.12.132