库肯勃瘤诊治研究进展

库肯勃瘤诊治研究进展

王玉姚程王畅

(吉林大学白求恩第一医院肿瘤中心，吉林长春130021)

关键词〔〕库肯勃瘤；鉴别诊断

中图分类号〔〕R473.73〔文献标识码〕A〔

通讯作者：王畅(1974-)，女，副主任医师，硕士生导师，主要从事消化道肿瘤研究。

姚程(1956-)，男，主任医师，硕士生导师，主要从事消化道肿瘤研究。

第一作者：王玉(1990-)，女，在读硕士，主要从事胃肠道肿瘤研究。

库肯勃瘤是一类以印戒细胞为主的卵巢转移癌，来源于胃的库肯勃瘤最常见，经淋巴途径转移目前被认为是最有可能的转移方式。本病起病隐匿，临床表现和影像学特征缺乏特异性，容易造成漏诊、误诊。库肯勃瘤的诊断需结合临床资料、病理特征及免疫组化技术。由于本病常合并腹水、弥漫性腹膜转移以及对化疗的不敏感，故在治疗上存在较大争议。库肯勃瘤预后较差，多数患者于确诊后1年内死亡。多数学者认为，肿瘤局限于盆腔、行根治性切除术者的预后较好，而患者的年龄、是否绝经、有无腹水、原发癌的生物学特性、卵巢转移癌的大小等目前尚有争议。

1库肯勃瘤的概述

1.1定义1896年，德国妇科病理学家Krukenberg首先报道了一类含有黏蛋白细胞的卵巢癌，命名为“库肯勃瘤”。后经证实此类肿瘤是一种富含印戒细胞的转移性卵巢癌。1973年，WHO统一了库肯勃瘤的组织学标准〔1〕：①存在卵巢间质浸润；②镜下见印戒状黏液细胞；③间质内见肉瘤样增生。在临床工作中，库肯勃瘤定义不统一〔2，3〕：①泛指一切来源的卵巢转移癌；②来源于消化道的卵巢转移癌；③一切来源合并有印戒细胞的卵巢转移癌；④来源于消化道合并有印戒细胞的卵巢转移癌；⑤来源于胃的合并有印戒细胞的转移性卵巢癌。本文将着重介绍来源于胃肠道的库肯勃瘤。

1.2流行病学特点

1.2.1发病率不同国家存在种族和地理分布差异，因此本病在发病率上差异较大。吴海根等〔4〕统计了628例卵巢癌病例，报道本病的发病率为15.6%。梅奥诊所收治的1 285例卵巢癌患者中，本病的发病率为28%〔5〕。而国外尸检发现，女性胃癌患者卵巢转移率高达33%～38%，提示库肯勃瘤的实际发生率可能高于临床诊断〔6〕。库肯勃瘤原发病灶来源广泛，其中以消化道多见，尤其是胃的比例最高〔2,7,8〕。Kiyokawa等〔9〕综合了收治的和文献报道的978例卵巢转移癌患者，其原发部位分别为胃(76%)、结直肠(11%)、乳腺(4%)、胆囊和胆道(3%)、其他(6%)。日本的一项研究〔10〕表明，原发病灶来源于胃肠道的占36%，其中胃来源的占23%，肠道来源的占11%。杨婷等〔11〕统计了139例胃肠道来源的库肯勃瘤病例，原发部位分别为胃(50.36%)、结肠(20.14%)、直肠(17.99%)、不详(11.51%)。

1.2.2发病年龄库肯勃瘤患者的发病年龄一般比原发性卵巢癌年轻，平均年龄40～45岁〔12〕，多见于绝经前妇女，国内研究〔11〕表明，患者的年龄13～73岁(中位数42岁),50岁以下者占72.66%。绝大多数患者发病时有良好的生育能力，生育2次以上的占82.1%，这可能与血运丰富、功能旺盛的卵巢更适于转移瘤的生长有关〔2，13〕。

1.3病理学特点库肯勃瘤有一定的病理特征，包括：①大体形态：库肯勃瘤的大体特征以双侧卵巢转移居多，转移灶形态差异较大，包膜完整性好，多为实性或囊实性，内充满黏液〔9,14〕。原发消化道肿瘤常为进展期，有研究表明胃癌来源的多已侵犯至浆膜并伴多枚淋巴结转移〔15〕。②镜下特点：原发病灶组织类型多为分化差的印戒细胞癌、黏液腺癌、未分化癌。镜检主要由多形性印戒细胞和呈肉瘤样外观的梭形间质细胞组成,间质有黄素化倾向〔12，16，17〕。③免疫组化：转移性卵巢癌免疫组化染色CK20阳性率高，CA125多为阴性〔18〕。胃黏液癌中有50%表现为CK7阳性，肠源性卵巢转移癌多表现为CK7阴性。另外，转移性卵巢癌还表现为CK阳性、Vim阴性、PAS-D阳性〔19〕。

1.4转移途径库肯勃瘤转移的确切途径尚不明确，目前较认可以下几种学说〔20〕：①种植转移。这是人们在最早提出的一种途径，认为原发灶癌细胞可浸润浆膜层并脱落到腹腔或腹水中，借助肠蠕动种植于卵巢被膜浸润生长。但有很多早期胃癌就能发生卵巢转移，且病理证明很多卵巢转移病灶发生于卵巢深部，并未累积被膜〔21〕，这些现象用该学说不能解释。②经淋巴途径转移。病理学研究发现57.0%的卵巢转移癌有淋巴管浸润，且多伴有区域淋巴结转移〔22〕。近期研究〔16,23〕表明，卵巢丰富的网状淋巴循环引流入腰淋巴结内，原发灶的癌细胞转移至此时，可逆流入卵巢内造成播散。同时，双侧卵巢之间有丰富的淋巴循环，这也解释了为何卵巢转移癌多发生于双侧卵巢这一特征。胃黏膜层及黏膜下层也有丰富的淋巴网，当受到肿瘤细胞浸润时，可沿淋巴途径发生转移，这就解释了为什么早期胃癌会发生卵巢转移。经淋巴途径转移目前被认为是最有可能的转移方式。③血行转移。血行转移是恶性肿瘤的常见转移途径。卵巢转移多发生于绝经前血供丰富的卵巢，且卵巢转移常常是库肯勃瘤全身转移的一部分，因此血行转移可能为其转移途径之一。另外，有研究证明，胃癌细胞中的雌激素受体(ER)α和孕激素受体(PR)表达增强及ERb表达表达缺失，可使其具有较高的ER亲和性，使得胃癌细胞更易于定植于有较高雌孕激素水平的卵巢形成转移灶，血行转移正是这种激素受体阳性肿瘤的主要扩散形式之一〔17，24〕。

2库肯勃瘤的诊断及鉴别诊断

库肯勃瘤的临床表现缺乏特异性，常无症状或单一表现为原发灶或转移灶表现，且实验室及影像学检查特异性差，易被误诊为原发性卵巢癌，因此在诊断过程中要与之相鉴别。

2.1临床表现库肯勃瘤患者最常见的首发症状包括腹部包块伴腹痛、腹胀或腹水〔11〕。部分患者表现为妇科系统症状，如月经紊乱、阴道不规则流血及男性化表现，原因可能与卵巢间质黄素化及雌激素水平有关〔9,18〕。部分患者表现为消化系统症状，如排便习惯改变等。另有部分患者没有异常症状，而是在体检中发现肿瘤。体检可有盆腔包块，较大者可合并腹水，有时可有贫血、恶液质等相关体征〔14〕。库肯勃瘤的临床表现没有特异性，只能给辅助检查提供可能的依据，并不能作为鉴别诊断的依据。

2.2辅助检查

2.2.1实验室检查一般认为，库肯勃瘤患者的肿瘤标记物CEA、CA125多有升高，但其升高幅度常低于原发性卵巢癌〔11,25〕。朱建龙等〔26〕认为，CA125<200U/ml、CEA>10ng/ml及CA125/CEA比值介于5～10对于消化道肿瘤来源的转移性卵巢癌有一定的诊断价值，应高度怀疑转移性卵巢癌。另外，血液学检查可有不同程度的贫血、血沉增快等,有腹膜转移者腹水脱落细胞检查可发现癌细胞。

2.2.2影像学检查库肯勃瘤在影像学上与原发性卵巢癌较难鉴别，但可从病灶形态、边界及包膜等特征初步判断。文献报道〔27〕转移性卵巢癌病灶以实性肿块或囊实性肿块为主，多具备边界清晰的完整包膜。超声研究〔28〕发现，卵巢转移癌病灶几乎全部表现为边界清晰、囊实性，囊区≤3个，且内无乳头及实性回声、壁光整，而原发性卵巢癌囊区常坏死液化，壁不光整且呈不规则形。继发性卵巢癌常具备以下CT或磁共振成像(MRI)征象〔29〕：①实性肿块或以实性成分为主的囊实性肿块较多见；②囊实性分界较清楚，增强后实性成分明显强化；③肿瘤内出现“瘤内囊”。国外研究〔30,31〕认为CT、MRI对于鉴别诊断库肯勃瘤的准确性有待于进一步证实。

2.2.3病理及免疫组化库肯勃瘤的病理学特征前文已描述，在此不再赘述。原发性卵巢癌多起源于生发上皮，以浆液性囊腺癌多见，仅靠组织形态学很难与库肯勃瘤相鉴别，必须结合免疫组化染色。

研究表明〔18〕转移性卵巢癌免疫组化染色CK20阳性率高，而原发性卵巢癌CK20多为阴性。杨文涛等〔32〕报道，胃肠道卵巢转移癌CAl25单抗免疫组化检测阳性率显著低于原发性卵巢癌，认为测定CA125有助于鉴别诊断。原发性卵巢癌CK7多为阳性，胃黏液癌中有50%表现为CK7阳性，而肠源性卵巢转移癌多表现为CK7阴性。所以，CK7阳性有可能是原发性卵巢癌，也可能是来源于胃的卵巢转移性癌〔33〕。此时加做CA125非常有意义，CA125阳性支持卵巢原发性癌，CA125阴性支持胃来源的卵巢转移性癌。国外报道〔34〕发现，Cadherin-17 是一种消化道腺癌诊断的有效标志物，96%肠癌呈弥漫阳性,25%～50%的胃、胰腺和胆管腺癌呈弥漫或散在阳性，而胃肠道以外的腺癌只有约1%阳性。联合CK7检测表明〔35〕，Cadherin-17阳性和CK7阴性提示转移癌来自结直肠癌，Cadherin-17 阳性和CK7阳性则提示转移癌来自胃、胰腺或胆管腺癌。

3库肯勃瘤的治疗

库肯勃瘤起病隐匿，恶性程度高，发现时常伴全身转移，生存期较短，缺乏深入的研究，且本病治疗效果差，因此在治疗方法上尚有争议。

3.1手术治疗对于全身多脏器广泛转移的患者手术意义不大，不能有效清除肿瘤病灶、延长生存期，且此时患者往往身体状态差，因此目前普遍不主张手术治疗。

对于肠源性库肯勃瘤患者，若存在孤立性卵巢转移或局限于盆腔及腹膜的转移，多主张在原发灶根治性切除的基础上，行全子宫双附件、大网膜切除，同时尽可能清除盆腔转移病灶〔13，36〕。李彦楠等〔37〕认为，术后无瘤体残留者较有瘤体者和未手术者的生存期明显延长。连利娟等〔13〕指出，原发瘤在结肠的一般恶性度较低，仅有腹膜播散转移患者也应尽可能行肿瘤细胞减灭术以延长生存期。

对于胃源性库肯勃瘤的患者手术治疗争议较大。孤立性卵巢转移多主张行原发灶及转移灶的根治性切除术。曹阳等〔38〕认为，胃源性库肯勃瘤患者接受根治术(残留癌灶直径≤2cm)的中位生存时间显著高于行姑息术(残留癌灶直径>2cm)的患者。也有学者不赞成手术治疗，因为研究表明〔39〕CT检查对腹膜转移的敏感性仅为62.5%，因此部分术前评估为孤立性卵巢转移的患者在术中仍发现有腹膜转移，难以达到根治性切除。且胃源性库肯勃瘤整体预后极差，手术给患者带来很大的创伤、经济负担甚至转移风险，因此不赞成进行手术治疗〔40〕。冯强等〔41〕认为，胃源性腹膜播散转移患者恶性度高，生存期短，不主张行肿瘤细胞减灭术。综合以上研究结果来看，转移局限、无远处转移的胃源性库肯勃瘤患者若能行根治性切除，可延长生存期。若原发灶没有切除、合并远处转移、广泛腹膜转移、大量腹水，不推荐单纯姑息性减瘤术。

3.2预防性卵巢切除术(PO)由于卵巢特殊的生育和内分泌功能，是否行预防性卵巢切除术目前争议很大，多数学者认为应遵循个体化原则〔2,16,42〕：①如术前发现卵巢肿大，且术中发现原发肿瘤浸润性强，有转移倾向的，建议行PO；②术中切除距离原发肿瘤病灶较近的一侧卵巢的一半送检快速冰冻病理，若发生转移则切除双侧卵巢，否则保留；③“皮革胃”的胃癌患者应行PO；④应综合患者年龄、是否绝经、有无生育要求、能否接受激素替代疗法等多因素考虑。但无论是否行PO，库肯勃瘤的治疗原则是一致的，即首先尽可能根治性切除原发病灶和转移病灶，再合理地保留卵巢〔42〕。

3.3辅助治疗库肯勃瘤的辅助治疗包括化疗、放疗、腹腔热灌注、内分泌治疗等治疗方法。有的学者认为根治性切除术后的库肯勃瘤患者行辅助化疗可延长生存期〔16,43〕。曹阳等〔38〕研究表明，行术后(根治术或姑息术)系统化疗患者的中位数生存时间为12个月，显著高于术后未行系统化疗患者的中位数生存时间6.4个月。但也有学者认为，库肯勃瘤多以印戒细胞癌为主，而印戒细胞癌对化疗不敏感，因此术后化疗无益。Savey等〔43〕研究表明化疗并没有达到预期效果，且影响生活质量，增加经济负担。

全身化疗可根据原发病灶的部位、病理类型选用方案，消化道来源的以氟尿嘧啶、铂类最为常用。化疗的适宜疗程数尚无统一结论，可全身用药与腹腔热灌注相结合。Glehen等〔44〕学者认为，腹腔热灌注化疗可防治腹膜种植转移，同时联合肿瘤细胞减灭术可提高某些腹膜转移患者的生存率。

因消化道卵巢转移癌对放疗敏感性较低，放疗多不被常规采用，但盆腔复发或骨转移的患者可行姑息性放疗。对于ER阳性的胃源性库肯勃瘤患者，有学者认为可以考虑使用内分泌治疗，但目前尚无临床证据。细胞生物治疗、免疫制剂、中药治疗可能改善晚期患者的生存质量，可适当采用。

4库肯勃瘤的预后相关因素

库肯勃瘤预后差，目前多认为患者中位生存时间<1年〔9,16,37〕。山雪华等〔45〕研究显示，原发于胃肠的库肯勃瘤患者的中位生存期仅为11个月，低于新加坡研究者〔46〕19个月、日本研究者〔47〕20.8个月和单毅等〔21〕23个月。多数学者认为〔8,37,48〕，肿瘤局限于盆腔、行根治性切除术者的预后较好。李晓红〔33〕认为，原发癌术后发生转移者预后好于原发灶与转移癌同时发现者或先发现转移灶者，同时，印戒细胞癌、CK7表达阳性、P53高表达者预后较差。研究指出〔38〕，根治术及姑息术后系统化疗者预后明显改善。

其他相关因素,如患者的年龄、是否绝经、有无腹水、原发癌的生物学特性、卵巢转移癌的大小等,目前尚有争议〔2,38,47,49,50〕。李梅等〔51〕的回顾性分析表明，库肯勃瘤患者的肿瘤体积、腹腔积液量、CEA水平对总生存期并无影响，此研究同时发现，肿瘤起源于胃或肠道，其预后并无差异。而杨谢兰等〔52〕则认为，肠源性库肯勃瘤患者预后好于胃源性患者，其中位生存期分别为12和7个月。

综上，消化道恶性肿瘤发病率高是我国最常见的恶性肿瘤，女性患者中约80%的胃癌及15%～20%的结直肠癌可转移至卵巢〔53〕。本病起病隐匿，临床表现和影像学特征缺乏特异性，容易造成漏诊、误诊。同时，建议积极开展大规模、多中心、随机对照研究，为库肯勃瘤的规范化治疗提供循证医学证据，以期总体改善本病的预后。

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〔2014-09-19修回〕

(编辑苑云杰)