功能磁共振在帕金森病运动症状诊断中的应用



功能磁共振在帕金森病运动症状诊断中的应用

魏彩霞邓霞1潘治斌2徐仁伵

(南昌大学第一附属医院神经内科，江西南昌330006)

关键词〔〕帕金森病；运动症状；功能磁共振

1南昌大学医学院2九江市第一人民医院

第一作者：魏彩霞(1979-)，女，硕士，主要从事帕金森病的防治研究。

帕金森病(PD)发病年龄在40～70岁，55岁以上人口发病率为1%。目前主要以英国脑库帕金森病诊断标准提出的典型的临床运动症状为依据。其病理改变主要位于中脑黑质(尤其是致密部)多巴胺(DA)能神经元以及黑质-纹状体通路上，表现为DA神经元丢失，残留的黑质神经元内出现Lewy小体。经病理验证其临床确诊率约80%，误诊率达25%。典型的运动症状出现时，黑质DA能神经元的丢失至少达到了50%，且70%～80%以上的黑质纹状体神经末梢已有退行性改变〔1〕。虽然近年有关PD的功能影像学研究较深入，但确切的运动症状的脑改变仍然不明。本文就近年涉及PD运动症状方面的功能磁共振成像(fMRI)研究进展作一综述。

1神经解剖学基础与fMRI

PD的众多症状不仅归因于单纯的基底节(BG)功能障碍，还牵涉到多种神经环路的广泛性功能紊乱〔2〕。大脑包含多个特异性、解剖相连的脑区以及它们组成的互相联系的网络。大脑神经系统是由多个有内部关联性的神经网络组成。许多高级指令的功能，比如运动计划和执行功能，依靠这些脑区之间的相关协作。PD患者由于存在黑质细胞变性，其新纹状体内DA含量明显降低，可通过锥体外系环路影响大脑皮质区的兴奋水平，但DA障碍影响不同脑网络之间的连接性尚未可知〔3〕。在PD的早期阶段，甚至是临床前期，大脑BG区及皮质区的形态结构及生理代谢功能已发生改变，这些变化的出现成为了应用功能成像技术检测PD患者病变部位的神经解剖学基础。

大脑内的神经环路是动态实体：神经元具有适应性、多稳态动力的特性。人脑或者神经系统是一个复杂适应性系统，不仅子系统数目多，而且其相互关系复杂，层次很多，对系统产生影响的外界环境通常也不确定。理解这些系统的功能和衰退过程发展相关的差异，需要一些测量连接性的工具。人类死后的追踪技术并不十分成功，因为这只能按计划在短程内追踪连接性〔4〕。到目前为止，功能成像技术，包括fMRI、单光子发射计算机断层显像(SPECT)、正电子发射计算机断层显像(PET)越来越广泛地被应用于评估多个神经环路及其神经连接性。

fMRI主要是指在血氧水平依赖(BOLD)技术基础上的MRI，其基本成像原理为：脱氧血红蛋白是一种顺磁性物质，顺磁性物质含量增多时最终导致信号强度增加，而减少时导致信号强度减弱。当大脑活动时，大脑内的脱氧血红蛋白减少，局部脑组织T2弛豫时间延长，信号强度增加，从而获得激活脑区的数据及影像。

静态功能磁共振(rfMRI)检测的是任务非依赖性神经元的活动。这个方法评估了BOLD信号的自发波动，一些自发波动的区域相关性因此被假设作为反映这些脑区的解剖和(或)功能连接性。该法已经成为一种潜在的证明功能性脑结构和功能性连接的有力工具〔5〕。这些静态下自发的、连续的、有组织的脑活动在分离的脑区显示出高度的相关性，组成似真实的功能性网络被称为静态网络(RSNs)。目前已分离并确认的RSNS涉及到运动、视觉、听觉、语言、情景记忆、执行功能和特征检测等功能〔6,7〕。

静态功能连接磁共振(rfcMRI)是在rfMRI的基础上，利用基于图论的网络模型刻画功能连接，把各个脑区视为节点，分别计算各个节点与其他节点间的连接强度，然后得到每一个节点的其他节点作用于它的强度的方法〔8〕。对rfMRI的分析方法主要包括：主成分分析法、非独立成分分析法和基于种子分析法。BOLD信号作为神经活动的非直接标记，是上述基础方法和基于体素的网络分析理论所处理的对象。

对rfcMRI的分析方法，常用的大致分为种子相关分析法、独立成分分析(ICA)法〔5〕、聚类分析法。到目前为止，静息态方法虽受技术限制，但也已经系统地有组织地应用于PD的研究了〔9,10〕，一些评估脑连接模式的方法也在积极发展中〔11〕。

锥体外系是一种反馈性运动作用模式，来自皮质感觉运动区的兴奋经壳核由直接通路和间接通路调节锥体外系的输出，可通过抑制丘脑-皮质投射来调节皮质运动区功能。在众多椎外体系环路中，功能性运动环路对运动起易化作用，其中黑质DA能神经元具有调控作用。皮质-基底节-丘脑-皮质环路的紊乱将导致运动过多或运动过少。目前已经鉴别出来的皮质-基底节-丘脑-皮质神经环路至少有5条，这些环路通过BG和丘脑分别与不同的大脑皮质区相联系，而PD脑内的皮质-新纹状体-背侧丘脑-皮质环路最易受损，该环路包括辅助运动区(SMA)、运动前区、初级运动区、壳核、苍白球和丘脑等，因此目前大多fMRI研究都集中在这些区域。此外，利用fMRI还发现PD患者的其他神经环路的改变。比如包括小脑、丘脑、躯体感觉皮质和外侧运动前区的小脑环路，在执行特异的运动任务时会出现信号改变。研究表明BG环路的重要作用主要为内部指导性运动，而小脑环路为外部指导性运动。两条环路之间并非绝对分离，尚存在一定的功能关联。而且，在中脑和BG水平上，fMRI功能数据与结构数据的研究结果相关联。

在寻找PD的fMRI诊断性生物标志时，一些研究首先用PET葡萄糖代谢图像识别出具有疾病特征和症状特异性的脑网络，然后再用fMRI寻找其功能与结构相关联的进一步证据。这些网络，可能成为客观评估PD病人的诊断工具和治疗干预的生物标记。近年研究表明fMRI是一种具有诊断价值的方法〔12〕。但是，fMRI在PD诊断中的应用，在很大程度上受限于研究设备和条件。与SPECT、PET等成像技术相比，fMRI的优势是有更高的空间和时间分辨率，更好的依从性和无同位素辐射性。高场强的MRI对PD研究的意义尤为重大〔13,14〕，它使我们对皮质活动性的研究变得更简单。更准确的高场fMRI BOLD信号能让复杂的运动、认知任务的皮质激活模式得到更好的体现。fMRI对活动皮质区域的鉴定，使检查皮质纹状体环路和计量它们在PD中的损害成为可能。

fMRI能被应用于研究PD运动方面的激活模式。rfcMRI方法检测内在信号的波动，在研究PD运动系统障碍中的作用举足轻重。在这一部分，我们将聚焦于与运动功能障碍相关的fMRI研究结果。

2PD临床前后期的fMRI诊断

2.1临床前期在临床前期，可通过fMRI检测脑皮质潜在的活性改变。Bulmann等〔15〕发现Parkin基因和PINK1基因携带者在执行运动任务时在右脑扣带运动区头端(rCMA)和左脑背侧运动前区(PMd)头端有较高信号。有研究进一步发现，Parkin基因和PINK1基因携带者都存在增强信号，但部位在辅助运动区头端(SMA)和PMd头端，而正常对照组没有此改变〔16〕。此外，以在运动皮层有额外补偿为特征，来识别杂合的Parkin基因和PINK1基因两种基因突变携带者在临床前期功能脑网络的重组〔17〕。Williams-Gray等〔18〕研究说明以上两种基因携带者的改变与基因型无关，而其他众多基因的表现未得证实〔19,20〕。

2.2临床期

2.2.1早期rfcMRI利用大脑的内在信号波动提供网络环路之间的连接强度，为阐明PD运动功能障碍病理生理机制、比较病理状态下对运动环路连接强度的改变，并在提供不同治疗下的补偿效应方面提供了新鲜视角〔21〕。目前，最常被发现的改变为皮质-纹状体连接〔22～27〕，或者皮层运动区连接〔28〕。比如，Kwak等〔24〕在未用药的PD病人里观察到了一个增强的皮质-纹状体连接性，并且这个增强的连接性在药物治疗后会发生标准化，特别是在运动区域。Wu等〔28〕观察到了一个增加的皮质运动区间的连接性，但在皮质运动和后壳(Posterior putamen,PUT)中却发现一个减少的连接性。Luo等〔27〕在一系列早期未服药的PD纹状体亚区里，发现患者在中脑边缘纹状体和皮质纹状体环路显示出降低的功能连接性。皮质感觉运动区域减少的功能连接性明显出现在最受影响的壳核副区域，中脑边缘区域在通过纹状体时的功能连接性也出现明显减少变化，而且在这系列里并没有发现增加的功能连接性。

2.2.2步态僵化在临床期中，患者出现运动症状后，有研究表明脑区中主要的激活增强脑区包括外侧运动前区、顶叶、小脑、扣带回皮质前部、SMA区及M1区等。近期一个研究报道了脑桥脚核、小脑、丘脑和额叶多个区域间降低的连接性，表明步态僵化与右脑运动网络结构的关系〔29〕。另外，有研究发现PD并发认知障碍时，其对运动负荷回应的步态僵化有不同的神经活动模式〔30〕。有步态僵化和无步态僵化的两组PD展现了在执行任务时二者认知控制网络里的BOLD回应模式一致。然而，组间比较反映，当回应于非直接认知线索同时维持运动输出时，有步态僵化的PD更难得到以下脑区的补充：双侧前岛叶、腹侧纹状体、前SMA和左侧丘脑下核。这些结果提示在执行同步运动和认知功能时，PD在认知控制网络中不能适当地募集特定的皮质和副皮质区域。

近期的神经成像证据产生了一个提议：PD的步态僵化是因为额顶皮质区域和皮质下结构，比如纹状体，相连接的功能障碍。然而，到目前为止，没有研究使用基于任务的功能连接性分析来印证这个假设。近期一个研究应用一个数据驱动的多元路径来研究这个受损的沟通〔31〕。他们研究10个有步态冻结PD的分布式神经网络，并将10个没有任何僵化行为临床病史的病人作为对照组。所有病人在两次分开的时间中(在规律的DA药物疗程中的一次“开”和一次“关”)执行虚拟步态任务，同时收集fMRI数据。组间水平独立成分分析是被用来提取受试者与5个已知的神经元网络的独特时程：运动网络，右侧和左侧认知控制网络，腹侧关注网络和BG网络。并随后分析了两组在不同DA能状态中当执行虚拟现实步态任务时，认知负载这些神经网络的激活性和连接性。在任务执行期间，所有的病人在应用左侧认知控制网络、腹侧关注网络和双侧认知控制网络时在其中表现出增加的连接性。然而，有僵化的病人表现出在每个半球的BG网络和认知控制网络中的功能连接中断，同时这个中断与阵发性运动停止点相关联。

Wai等〔32〕将皮质补偿机制作为能进一步治疗干预的背景资源，提供了PD病人和普通健康人基于步态紊乱证据的图像：(1)在步态起始，没有明显的差异在PD和老年组里。相较于年轻受试者，在老年受试者中的视觉相关脑区的激活是增加的。(2)然而相较于老年组，想象越过障碍物，PD右侧背侧前运动区(PMd)，中央前叶、右下顶叶、和双侧楔前叶里有更高激活。(3)相较于年轻受试者，老年受试者在包含双侧SMA、PMd，后顶叶和视觉相关区域的一个广泛网络中是激活的。(4)当与老年人相比，PD在步态终止中，视觉相关区域的变化是显著的。(5)相比之下，与年轻组相比，年老组在双侧前SMA、PMd、腹侧运动前区、后顶叶和视觉相关区域增加的激活也是受刺激的。

Crémers等〔33〕在PD病人组里发现，关于站立的心理意象的精神步态激活模式的组间比较表明在顶枕区域，伴随左侧海马、中线/侧小脑和假定脑桥脚核/中脑的运动区域有超激活。更特异地，定位于受损步态相关的认知网络里，右后顶叶的激活水平有降低，且与步态紊乱性的严重程度呈同比例变化。此步态紊乱性是用基于步态评估和精神意象的路径而评估。这个新颖的发现提示右侧后顶叶功能障碍与PD步态紊乱性强烈相关，这个区域可能代表着PD相关步态紊乱发展的介入治疗的新靶点。

2.2.3静止性震颤Prodoehl等〔34〕发现非震颤为主的病人在同侧背外侧前额叶皮层、苍白球内部、苍白球外部有减低的激活性，而震颤为主者在对侧背外侧前额叶皮层有增加的激活性，并认为这可能与不同的灰白质体积有关。

Helmich等〔35〕在静止性震颤里发现小脑里有增加的功能连接性。而Hacker等〔22〕强调了脑干在PD病理生理中的重要性。他们在纹状体的功能连接性中发现了改变：PD组的纹状体与丘脑、中脑、脑桥和小脑发现明显减低的连接性。还有，该研究也在感觉-运动和大脑的视觉区域和缘上脑回里观察到了功能连接性的改变。在对照组和PD组中，纹状体和脑干里的功能连接性有评级：后壳核>前壳核>尾状核。这在某种意义上与PD证据确凿的纹状体DA能功能丢失的梯度一致。作者们假设这个梯度提供了PD发病机理的线索。但Jech 等〔36〕强调不能忽视左旋多巴对结果的影响，遂又研究了基于rs-fMRI的功能连接性的DA能药物治疗对PD的影响，后通过应用无模型和伴随特征向量中心映射的资料驱动理论〔37〕，一种类似于Google's Page Rank常规的算法，发现了与断药状态相比，给予左旋多巴后在小脑和脑干上下的功能连接性展现了明显的增加。相比之下，在其他任何脑区均未发现显著的功能减低。同样，也有研究〔38〕称左旋多巴增加了后中脑(包括脚桥核)、下脑桥和特别在小脑蚓部与半球相联系部分(小叶V和IX)与BG的主要小脑输出核的功能连接性〔39〕。

2.2.4运动徐缓Liu等〔39〕将强直和运动徐缓-为主的病人〔PD(AR)〕和震颤为主病人〔PD(T)〕的双侧小脑齿状核(DN)作对比，并将小脑里的连接强度和行为方式进行相关性分析，发现PD病人的一些区域与小脑的双侧DN之间表现出增强的连接性。相较于PD(AR)，在PD(T)的双侧小脑后的DN中也出现减少的连接性。在PD中也观察到了在顶下小叶和DN中降低的连接性。另外，在小脑中的功能连接性和UPDRS-Ⅲ部分之间没有发现任何显著的相关性。他们的发现表明静息态下DN的连接性是中断的，并且PD可能在静息态中有一个小脑连接的补偿机制。但有待进一步对小脑的研究来澄清PD的病生机制。

PD病人往往存在受损的运动起始和运动抑制，比如起步/停步困难。在单个连接水平，这种损害会带来对手部肌肉活动减少的抑制性。然而正常的BG利于运动控制，包括通过抑制其他选择合适的肌肉。在单个连接水平，BG里PD相关的改变如何引起受损的运动起始和抑制仍不清楚。Toxopeus等〔40〕研究了4个右手运动任务的fMRI，通过分离突然的运动开始、抑制的和渐进的运动调制相关的活动性，发现与健康对照组(HC)相比，PD有任务相关的激活。在HC的运动开始时，其变化特征是前-腹侧纹状体、黑质和运动前区激活。然而，在运动抑制时，下丘脑核(STN)和苍白球的活动是明显的，这与所知的这些区域在简单运动中扮演的角色相一致。逐步的运动主要涉及前-背侧壳核和苍白球。与HC对比，在起始，病人展现出减低的纹状体/SN和增加的苍白球活动性，然而，STN的活动性是降低的，而纹状体-丘脑-皮质的活动性是增加的。对于逐步的运动，病人表现出减低的苍白球和增加的丘脑-皮质激活性。作者们总结出在运动起始时PD相关的改变适应着其在直接和非直接BG通路里模式的改变。在抑制的和渐进的运动调制中，作者们提出PD中降低的STN激活性和部分区域皮质增加的激活性由一个动态模型来解释更好。因为它考虑到这个疾病中对外部刺激增强的反应性和增高波动的皮质输入效应，特别是到纹状体和STN。

2.3应用不同方法Sharman等〔41〕报道了一些方法可研究PD在皮质-副皮质环路的结构和功能连接性中的损害。他们使用的技术标志着测量完整的脑结构连接性这个领域向最终目标〔8〕的进步。他们使用弥散加权MRI(DW-MRI)和rs-fMRI，发现PD中存在解剖连接性的损伤，特别是在感觉运动连接上，但没有在与边缘系统相联系的皮质-BG和丘脑-皮质环路上发现损伤。特别是这些脑区到相联系的和边缘的连接性，在与壳核和丘脑与感觉运动皮层的皮质-副皮质的连接性是降低的。解剖上减低的连接性也在其他的副皮质结构(比如：苍白球和黑质)中观察到。功能性的损伤也在一些有解剖连接性的区域中观察到，进一步印证脑结构和脑功能之中存在着联系。

感兴趣区技术(VOI)也常在静息态fMRI中用来评估功能连接。在研究中断药物的PD病人中，Wu等〔26〕发现SMA、左侧背外侧前额叶皮层，和左侧壳核间的连接性是降低的，然而与对照组相比，左侧小脑、左侧初级运动区和顶叶皮层的连接性是增加的。而Helmich等〔10〕研究表明降低的连接性存在于下顶叶皮质和后壳部，而下顶叶皮质和前壳的连接性是增加的，并以代偿来解释这个现象，他们还发现在前壳和前SMA之间，和在尾状核和背前额叶皮层之间的连接并未改变。部分研究者展示了在默认网络(DMN)中有激活的脑区，这些表明了PD中存在增加的活动性和减少的连接性〔42〕。涉及小脑的研究支持着这个理论：纹状体减少的DA规律地损害着纹状体-丘脑-皮质运动环路，并且这个损害会通过小脑-丘脑-皮质环路代偿〔42,43〕。

还有研究应用结构方程建模分析(SEM)PD，发现在自发性(SI)任务时的右侧BG-丘脑-运动(BGTM)环路和在外部触发(ET)任务中的右侧脑-小脑(CC)环路(右大脑半球-左小脑)中反映出显著的正相关，并发现右侧BGTM环路和内部半球之间降低的连接性。PD病人在ET任务中，在右侧CC环路中具有保存的连接。这些结果表明了PD的皮质-纹状体过程虽然有中断，但保留有相对完整的神经回路，但未涉及BG〔44〕。

3对运动皮层及运动通路改变的探索

运动系统及皮质-纹状体-苍白球-丘脑皮层环路模型(CSPTC)运动任务相关皮质信号改变已经在PD中显示出异常，包括增强和减弱。减弱的机制可能为黑质-纹状体DA缺乏而导致皮质-纹状体运动环路功能受损，增强的机制可能是存在相应神经元的代偿回路(包括运动环路和非运动环路)。早些时候，Dagher等〔45〕认为可解释为由于BG区DA减少，通过运动环路因此可导致脑皮质内不同程度的活性减弱，即功能性去传入。另外，外侧运动前区和顶叶是最常出现增强的区域。对其解释为即使PD中DA缺乏使正常运动环路功能受损，而此两区因为未受BG的参与，因此未受到影响，并通过增强的激活代偿运动环路的受损，从而使PD运动的起始易化而完成复杂的运动任务。BG区潜在的功能不足所引起的运动执行障碍，可能还需要较高层的、与运动准备、控制有关的皮质来辅助维持。

PD异常的症状与感觉、运动脑区中与奖励相关网络里的活动相关。虽然神经生物学对PD的皮质纹状体运动环路障碍有相关报道，但PD这个环路里静息状态下的功能连接性仍然不清楚。与对照组相比，在PD组中，他们发现不论壳核、SMA谁作为“种子区域”，都在壳核，而非尾状核，展现出与SMA之间增强的连接性，也发现了SMA-杏仁核之间出现了增强的功能连接性。他们强调了在PD病理生理中壳核-SMC环路之间的超连通的关键作用〔46〕。

还有在经典运动通路的皮质-纹状体-苍白球-丘脑皮层环路模型(CSPTC)里，近期的注意力聚焦于在PD运动病理中发挥作用的运动皮质和STN之间所谓的“超直接通路”〔47〕。有研究已在PD病人中发现了运动皮质区域与STN间增加的静息态功能连接〔23〕，其亚组分析反映了有震颤和无震颤患者间的区别：相比于对照组，震颤患者在STN与初级、次级运动皮层的手区之间表现出增加的连接性，而非震颤患者在STN和中线运动皮层区域之间也出现增加的连接性。但是，PD震颤患者却在BG与运动皮层间出现了功能连接的瞬态增加〔10〕。在有震颤的PD病人中，小脑通路的活动性随震颤振幅的波动而波动。在震颤发作来临之时，苍白球，包括内部苍白球(GPi)、外部苍白球(GPe)和壳核出现暂时性激活。这些数据反映PD的震颤来自于BG和小脑丘脑-大脑皮质环路的连接性失常。

近几年，虽然fMRI对PD运动症状发生及演化的机制取得了可喜的进展，认识了小脑、边缘系统以及运动网络、认知控制网络、关注网络和BG网络等广泛损害在其发展、演化中的重要性，但是在关于运动功能损害的病理生理机制方面的统一认知甚少，并且都还远远不能满足临床的需要。较为公认的观点是PD中DA损耗导致大脑连接性重建，主要影响的是感觉运动环路和感觉运动整合。这与最近的PD病理生理学观点相一致〔48〕。期待可以在大脑影像水平上通过识别运动症状开始实现对PD的诊断。

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〔2015-03-11修回〕

(编辑李相军/滕欣航)

通讯作者：徐仁伵 (1969-)，男，教授，主任医师，博士生导师，主要从事肌萎缩侧索硬化和帕金森病的发病机制和防治研究。

基金项目：国家自然科学基金资助项目(30560042，81160161)

中图分类号〔〕R742.5〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)21-6260-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.126